Ed Boyden: un interruptor de luz para neuronas

Piensen en su día por un segundo. Se despertaron, sintieron el aire fresco en la cara cuando salieron por la puerta se encontraron nuevos colegas y tuvieron grandiosas discusiones y se sintieron asombrados si descubrieron algo nuevo. Pero apuesto a que hay algo en lo que no pensaron hoy algo tan cercano a casa que ni siquiera piensan en ello muy a menudo. Y estas son todas las sensaciones, sentimientos, decisiones y acciones que son mediadas por la computadora de tu cabeza llamada cerebro.

Ahora, el cerebro puede no parecer mucho desde fuera un kilogramo de carne de color gris rosáceo, amorfo, pero los ultimos cien años de neurociencia nos ha permitido adentrarnos en el cerebro y ver lo imbrincado de lo que yace dentro de él Y se nos ha dicho que este cerebro es un circuito increiblemente complicado compuesto de cientos de miles de millones de células llamadas neuronas. Ahora, a diferencia de una computadora diseñada por humanos donde hay un número bastante reducido de piezas diferentes sabemos cómo funcionan, porque las diseñamos nosotros, el cerebro está compuesto de miles de tipos diferentes de células, quizá decenas de miles. Son de diferentes formas; están compuestas por distintas moléculas; y ellas se proyectan y conectan hacia distintas regiones del cerebro. Y cambian de distintas maneras en diferentes estadíos de las enfermedades.

Más concretamente. Hay una clase de células una célula muy pequeña, una célula inhibidora, que silencia a sus vecinas. Es una de las células que parece atrofiarse en trastornos como la esquizofrenia. Se llama la célula canasta; Y esta celula es una de los miles de tipos de células acerca de las cuales estamos aprendiendo. Se descubren nuevos tipos todos los días. Asi como... solo un segundo ejemplo: estas células piramidales, grandes células, pueden abarcar una parte importante del cerebro. Son excitadoras. Y estas son algunas de las células que podrían estar hiperactivas en trastornos como la epilepsia. Cada una de estas células es un dispositivo eléctrico increíble. Reciben señales de miles de compañeras de la parte superior y calculan sus propias respuestas eléctricas que luego, si pasan un determinado umbral, iran a parar a miles de compañeras de la parte inferior. Y este proceso que demora solo un milisegundo más o menos sucede miles de veces por minuto en cada una de tus 100 mil millones de células mientras vivas, y pienses y sientas.

Asi que ¿Cómo vamos a dilucidar qué hace este circuito? Idealmente, podriamos ir atraves del circuito y encender y apagar los distintos tipos de células y ver si podemos dilucidar cuáles contribuyen a determinadas funciones y cuáles funcionan mal en ciertas patologías. Si pudiéramos activar células podríamos ver qué potencial pueden liberar, qué pueden iniciar y mantener. Si pudiéramos apagarlas entonces podríamos intentar y dilucidar para qué son necesarias. Y esa es una historia que les voy a contar hoy. Y, honestamente, por donde hemos pasado, en los últimos 11 años en pos de encontrar maneras de encender y apagar circuitos y células y rutas del cerebro tanto para entender la ciencia, como para confrontar algunos de los problemas que se nos enfrentan a todos nosotros como humanos.

Pero antes de hablarles acerca de la tecnología la mala noticia es que una fraccion significativa de nosotros en esta sala, si logramos vivir lo suficiente, vamos a sufrir, quizá, un trastorno cerebral. Ya mil millones de personas han tenido algún tipo de trastorno cerebral que las incapacita. Y, no obstante, estas cifras no le hacen justicia. Estos trastornos -la esquizofrenia, el Alzheimer, la depresión, la adicción- no sólo roban nuestro tiempo de vida, sino que cambian nuestro ser; nos quitan la identidad, cambian nuestras emociones y lo que nos constituye como personas. Ahora bien, en el siglo XX se generó algo de esperanza mediante el desarrollo de fármacos para el tratamiento de trastornos cerebrales. Y si bien se desarrollaron muchas medicinas que pueden aliviar los síntomas de los trastornos cerebrales en la práctica ninguna puede considerarse curable. En parte porque estamos inundando el cerebro con químicos. Este circuito elaborado compuesto de miles de tipos diferentes de células está siendo bañando con una sustancia. Esa es la razón por la que gran parte de las medicinas del mercado, sino todas, puede presentar tambien algún tipo de efecto secundario.

Ahora, algunas personas han recibido algún consuelo de estimuladores eléctricos que se implantan en el cerebro. Y para el mal de Parkinson, los implantes cocleares, éstos realmente han podido llevar algún tipo de remedio a personas con ciertos tipos de trastornos. Pero la electricidad también saldrá en todas direcciones por el camino de menor resistencia, que es, en parte, el origen de la frase. Y esto afectará tanto a los circuitos normales como a los anormales que queremos corregir. De nuevo, volvemos a la idea del control ultra-preciso. ¿Podemos direccionar la información hacia donde queremos que vaya?

Cuando empecé con la neurociencia hace 11 años me había capacitado en ingeniería eléctrica y física y lo primero que pensé fue si estas neuronas son dispositivos eléctricos todo lo que hace falta es encontrar la manera de manejar estos cambios eléctricos a distancia. Si pudiéramos encender la electricidad de una célula, pero no la de sus vecinas, eso nos daría la herramienta que hace falta para activar y apagar las distintas células, para averiguar qué hacen y cómo contribuyen a las redes en las que están insertas. Y eso también nos permitiría contar con una herramienta de control ultra-precisa para corregir los cálculos del circuito que estuvieran mal. ¿Cómo vamos a hacer eso? En la Naturaleza hay muchas moléculas capaces de convertir la luz en electricidad. Se las puede pensar como pequeñas proteínas que son como celdas solares. Si de algún modo podemos instalar estas moléculas en estas neuronas entonces estas neuronas podrían manipularse eléctricamente con la luz. Y sus vecinas, que no tienen la molécula, no. Hay otro pase de magia que hacer para que todo esto funcione y es la capacidad de meter luz en el cerebro. Y para lograrlo -el cerebro no siente dolor- se puede sacar provecho del esfuerzo invertido en Internet y comunicaciones, etc. -fibra óptica conectada a lásers que puede usarse para activar (por ejemplo, en modelos con animales, en estudios pre-clínicos) estas neuronas y ver qué hacen.

¿Cómo lo hacemos? Alrededor de 2004, en colaboración con Gerhard Nagel y Karl Deisseroth esta visión se hizo realidad. Hay un alga determinada que nada en el mundo silvestre y tiene que navegar hacia la luz para hacer la fotosíntesis de manera óptima. Y detecta la luz con un pequeño ocelo que funciona no muy distinto que nuestros ojos. En su membrana, o su borde, contiene pequeñas proteínas que pueden convertir luz en electricidad. Estas moléculas se denominan canalrodopsinas. Y cada una de estas proteínas actúa como esa celda solar de la que les hablé. Ante la presencia de luz azul, abre un pequeño hoyo y permite el ingreso de partículas cargadas al ocelo. Eso le permite a este ocelo tener una señal eléctrica al igual que una celda solar que carga una batería.

Entonces lo que hay que hacer es tomar estas moléculas y de algún modo ponerlas en las neuronas. Y dado que es una proteína está codificada en el ADN de este organismo. Así que todo lo que hay que hacer es tomar ese ADN, colocarlo en un vector de terapia génica, como un virus, y ponerlo en las neuronas. Resultó ser un momento muy productivo de la terapia génica y empezaron a aparecer muchos virus. Así que fue algo muy simple de hacer. Y temprano por la mañana un día de verano de 2004 lo intentamos y funcionó al primer intento. Tomamos este ADN y lo colocamos en una neurona. La neurona usa su mecanismo natural de proteínas para fabricar estas pequeñas proteínas fotosensibles y las coloca en toda la célula; es como poner paneles solares en el techo. Y lo siguiente que uno sabe es que tiene una neurona que puede activarse con la luz. Por eso es muy poderoso.

Un truco que hay que saber hacer es darse cuenta cómo entregar estos genes a las células que uno quiere y no a todas sus otras vecinas. Y puede hacerse; se puede ajustar el virus para que impacte en algunas células y no en otras. Y hay otros trucos genéticos a los que recurrir para obtener células foto-activadas. Ese campo se ha dado en llamar optogenética. Y, a modo de ejemplo de las cosas que se pueden hacer, puede tomarse una red compleja y usar uno de estos virus para entregar el gen a un solo tipo de célula en esta densa red. Y luego cuando uno ilumine toda la red sólo se activará ese tipo de célula.

Por ejemplo, consideremos esa célula en cesta que les mencioné antes, la que se atrofia en la esquizofrenia y que es inhibitoria. Si podemos llevar ese gen a esas células -y no se verá alterada por la expresión de ese gen, por supuesto- y luego iluminamos de azul toda la red cerebral sólo serán dirigidas estas células. Y cuando se apague la luz estas células vuelven a la normalidad por lo que no parece haber aversión a eso. No solo puede usarse para estudiar el funcionamiento celular, su poder de cómputo dentro del cerebro, sino que puede usarse para tratar de averiguar... bueno, quizá podríamos avivar la actividad de estas células si realmente están atrofiadas.

Ahora quiero contarles un par de historias breves sobre el uso que hacemos de esto a nivel científico, clínico y pre-clínico. Una de las preguntas que hemos enfrentado es: ¿Cuáles son las señales involucradas en la sensación de recompensa? Porque si se las puede encontrar serían algunas de las señales que podrían guiar el aprendizaje. El cerebro va a hacer más de eso que obtuvo la recompensa. y también son señales que funcionan mal en trastornos como las adicciones. Así, si pudiéramos darnos cuenta qué células son quizá podríamos encontrar nuevos objetivos para el diseño y empleo de medicamentos o quizá lugares en los que podríamos colocar electrodos para personas con discapacidades muy severas. Para esto se nos ocurrió un paradigma muy simple en colaboración con el grupo Fiorella, en el que en un lado de esta pequeña caja si el animal va allí, recibe un pulso de luz para hacer foto-sensibles a distintas células del cerebro. Así, si estas células participan en la recompensa el animal debería ir allí cada vez más. Y eso es lo que sucede.

Este animal va a ir a la derecha a meter la nariz por ahí, y cada vez que lo hace recibe un destello de luz azul. Y hará lo mismo cientos y cientos de veces. Estas son las neuronas dopaminas que alguno habrá oído que forman parte de los centros de placer del cerebro. Nosotros hemos demostrado que una breve activación de éstas es suficiente para guiar el aprendizaje. Ahora podemos generalizar la idea. En vez de un punto del cerebro podemos diseñar dispositivos que abarquen el cerebro, que puedan llevar luz en patrones tridimensionales -matrices de fibra óptica, cada una con su propia mini-fuente lumínica independiente. Y luego podemos tratar de hacer cosas en vivo que hasta hoy se han hecho sólo en un plato como la visualización de alto rendimiento de todo el cerebro para las señales que pueden hacer que sucedan ciertas cosas. O podrían ser buenos objetivos clínicos para el tratamiento de trastornos cerebrales.

Y una historia que quiero contarles es cómo podemos encontrar objetivos para el tratamiento del trastorno de estrés post-traumático, una forma de ansiedad y miedo descontrolados. Y para esto adoptamos un modelo muy clásico del miedo. Se remonta a los días pavlovianos. Se denomina miedo condicionado pavloviano en el que un tono termina con una breve descarga. La descarga no duele pero molesta un poco. Y con el tiempo, en este caso un ratón, que es un buen modelo animal y se usa comúnmente en estos experimentos, el animal aprende a temerle al tono. El animal reaccionará paralizándose como un ciervo ante los faros. Ahora, la pregunta es: ¿Qué objetivos podemos encontrar en el cerebro que nos permitan superar ese temor? Para eso reproducimos ese tono nuevamente después que ha sido asociado con el miedo. Pero activamos objetivos en el cerebro, otros diferentes, usando esa matriz de fibra óptica que les dije en la diapositiva anterior para tratar de averiguar qué objetivos hacen que el cerebro supere esa memoria del miedo.

Este breve video muestra uno de estos objetivos en los que trabajamos ahora. Es un área de la corteza prefrontal, una región en la que se puede usar el conocimiento para superar estados emocionales de aversión. El animal va a oír un tono y se produce un destello luminoso. No hay audio pero pueden ver que el animal se paraliza. Este tono solía significar malas noticias. Y hay un pequeño reloj en la esquina inferior izquierda para que puedan ver que el animal queda así unos 2 minutos. Y ahora el siguiente video es de sólo 8 minutos después. Se va a reproducir el mismo tono y se va a disparar otra vez la luz. Bien, ahí va. Ahora mismo. Y ahora pueden ver, en sólo 10 minutos de experimento, que hemos equipado al cerebro foto-activando esta zona para superar la expresión de esta memoria del miedo.

Durante los últimos dos años hemos vuelto al árbol de la vida porque queríamos encontrar maneras de apagar los circuitos del cerebro. Si pudiéramos hacerlo sería algo muy poderoso. Si puedes eliminar células por unos milisegundos o segundos puedes darte cuenta del papel que desempeñan dentro de los circuitos en los que están insertas. Y ahora hemos investigado organismos de todo el árbol de la vida de cada reino de la vida salvo el animal, que vemos levemente diferente. Y hallamos todo tipo de moléculas, que se llaman halorodopsinas o arqueorodopsinas, que responden a la luz verde y amarilla. Y hacen lo opuesto de la molécula que les conté antes, la del activador de luz azul, la canalrodopsina.

Veamos un ejemplo de hacia dónde pensamos que va esto. Consideren, por ejemplo, una condición como la epilepsia en la que el cerebro es hiperactivo. Ahora si fallan los medicamentos en el tratamiento de epilepsia, una de las estrategias es eliminar parte del cerebro. Pero eso, obviamente, es irreversible y podría tener efectos secundarios. ¿Qué pasaría si pudiéramos apagar ese cerebro por un breve instante hasta que el ataque se disipe y hacer que el cerebro vuelva a su estado inicial? Algo así como engatusar a un sistema dinámico hacia un estado estable. Asi que esta animación solo trata de explicar este concepto: donde hicimos que estas células fotosensibles se apaguen con la luz, encendimos la luz, y solo durante el tiempo que tarda en terminar el ataque esperamos que se pueda apagar. No tenemos datos para mostrarles en este frente pero estamos muy entusiasmados con esto.

Ahora yo quiero cerrar con una historia que creemos es otra posibilidad y es que estas moléculas, tal vez, si se puede lograr un control ultra-preciso, puedan usarse en el cerebro mismo para hacer un nuevo tipo de prótesis, una prótesis óptica. Ya les dije que los estimuladores eléctricos son ahora comunes. Hay 75 mil personas con implantes de estimuladores cerebrales para el Parkinson. Quizá 100 mil personas con implantes cocleares que les permiten oír. Otro tema es que hay que llevar estos genes a las células. Y ha surgido una nueva esperanza en terapia génica debido a un virus como el virus adeno-asociado que probablemente la mayoría de los presentes tiene y no presenta síntomas; se ha usado en cientos de pacientes para transportar genes al cerebro o al cuerpo. Y hasta ahora no ha habido efectos adversos graves asociados con el virus.

Hay un último elefante en la habitación, las propias proteínas, procedentes de algas, bacterias y hongos, presentes en todo el árbol de la vida. Muchos de nosotros no tenemos hongos ni algas en el cerebro así que, ¿qué va a hacer el cerebro si le colocamos eso? ¿Las células lo van a tolerar? ¿Reaccionará el sistema inmunológico? Está en fase preliminar, todavía no se ha probado en humanos, pero estamos trabajando en varios estudios tratando de examinarlo. Y hasta el momento no hemos visto reacciones de alguna severidad a estas moléculas o a la iluminación del cerebro con luz. Para ser franco, estamos en una etapa preliminar pero estamos emocionados al respecto

Quiero terminar con una historia que creemos podría potencialmente ser una aplicación clínica. Ahora hay muchas formas de ceguera en la que los fotorreceptores, los sensores de luz que estan en el fondo del ojo, se han perdido Y la retina, por supuesto, es una estructura compleja. Ahora bien, ampliemos un poco para verlo con más detalle. Las células fotorreceptoras se muestras aquí arriba y las señales que son detectadas por los fotorreceptores son transformadas por varios cálculos hasta que al final esa capa de células de abajo, las células ganglionares, transmite la información al cerebro, donde vemos eso como percepción. En muchas formas de ceguera, como la a retinitis pigmentosa, o la degeneración macular, las células fotorreceptoras están atrofiadas o destruidas. Ahora ¿Cómo puedes reparar esto? Ni siquiera está claro que una medicina pueda hacer que esto se reestablezca porque no hay nada a donde se ligue el medicamento. Por otro lado, la luz aún puede entrar al ojo. El ojo todavía es todavía transparente y la luz puede entrar. Asi que ¿Que tal si pudiéramos solo tomar estas canalrodopsinas y otras moléculas e instalarlas en alguna de estas otras células libres y convertirlas en pequeñas cámaras? Y dado que hay muchas de estas células en el ojo podrían llegar a ser cámaras de muy alta definición.

Asi que esto es algo eel trabajo que estamos realizando. Está siendo dirigido por uno de nuestros colaboradores, Alan Horsager en la USC, y se procura que sea comercializado por una empresa nueva, Eos Neuroscience, financiada por el NIH. Y aquí vemos un ratón tratando de salir del laberinto. Es un laberinto de 6 brazos. Y tiene un poco de agua para motivar al ratón a moverse, o se quedaría allí sentado. El objetivo del laberinto, por supuesto, es salir del agua e ir a una pequeña plataforma que está en el puerto superior iluminada. Ahora, los ratones son inteligentes, asi que este ratón al final sale del laberinto pero hace una búsqueda por fuerza bruta. Nada por todas las vías hasta que finalmente llega a la plataforma. Asi que no está usando la visión para lograrlo. Estos ratones son mutaciones diferentes que semejan distintos tipos de ceguera que afectan a los humanos. Por eso somos cuidadosos en tratar de observar los distintos modelos asi que llegamos a un enfoque generalizado.

Asi que ¿Cómo vamos a resolver esto? Vamos a hacer exactamente lo que esbozamos en la diapositiva anterior. Vamos a tomar estos fotosensores de luz azul y los vamos a instalar en una capa de células en el medio de la retina en la parte posterior del ojo para convertirlo en una cámara. Es como instalar celdas solares en esas neuronas para hacerlas sensibles a la luz. En ellos la luz se convierte en electricidad. Asi que este ratón era ciego un par de semanas antes de este experimento y recibió una dosis de esta molécula fotosensible en un virus. Ahora pueden ver, el animal puede de hecho evitar paredes e ir a esta pequeña plataforma y hacer un uso cognitivo de sus ojos nuevamente. Y para destacar el poder que tiene esto: estos animales son capaces de llegar a esa plataforma justo tan rápido como los animales que han visto toda la vida. Por eso creo que este estudio pre-clínico es un buen presagio para el tipo de cosas que esperamos hacer en el futuro.

Para terminar, quiero señalar que también estamos explorando nuevos modelos de negocio para este nuevo campo de la neurotecnología. Estamos desarrollando estas herramientas pero las compartimos en forma gratuita con cientos de grupos de todo el mundo de tal manera que la gente pueda estudiar y tratar diferentes trastornos. Y esperamos que al entender los circuitos cerebrales a un nivel de abstracción tal que nos permita repararlos y diseñarlos podamos tomar alguno de estos trastornos intratables que les mencioné antes, que prácticamente no tienen cura, y hacer que en el siglo XXI sean historia.

Gracias.

(Aplausos)

Juan Enriquez: Algunas de las cosas son un poco densas. (Risas) Pero las consecuencias de poder controlar las convulsiones o la epilepsia con luz en vez de medicamentos y poder identificar eso específicamente es un primer paso. Otra cosa que creo haber oído es que ahora tu puedes controlar el cerebro con dos colores. Como un interruptor encendido/apagado.

Ed Boyden: Correcto.

JE: Lo que hace de todo impulso que va al cerebro un código binario.

EB: Correcto, sí. Con la luz azul podemos conducir la información, en forma de uno. Y atenuándola, sería como un cero. Así esperamos, al final, construir coprocesadores del cerebro que funcionen con éste para poder aumentar las funciones de las personas con discapacidad.

JE: Y, en teoría, eso significa que la forma en que el ratón siente, huele, oye, toca, tu puedes modelar eso como una cadena de unos y ceros.

EB: Sí, claro. Esperamos usar esto como una manera de probar qué códigos neurales guían determinados comportamientos, determinados pensamientos y sentimientos, y usar eso para entender más al cerebro.

JE: ¿Significa eso que algún día se podrán descargar memorias y quizá cargar memorias?©

EB: Bueno, eso es algo en lo que estamos empezando a trabajar arduamente. Ahora estamos trabajando en un trabajo para revestir el cerebro con elementos que registren tambien. Así, podemos grabar información y luego recuperarla; es como calcular qué necesita el cerebro para aumentar su procesamiento de información.

JE: Bueno, eso podría cambiar un par de cosas. Gracias. (EB: Gracias).

(Aplausos)