David Agus: Una nueva estrategia en la guerra contra el cáncer.

Soy médico de cáncer, y salía de mi oficina hace 3 o 4 años y pasaba por la farmacia del hospital y esta era la portada de la revista Fortune en el escaparate de la farmacia.

Y entonces, como médico de cáncer, uno mira eso y se desanima un poco. Pero cuando uno empieza a leer el artículo de Cliff, él mismo es sobreviviente del cáncer, y fue salvado por una prueba clínica. Sus padres lo llevaron de la ciudad de Nueva York al norte del estado para recibir una terapia experimental por, en ese momento, la enfermedad de Hodgkin que le salvó la vida. Aquí él hace observaciones notables. La idea del artículo era que nos hemos hecho reduccionistas en nuestra perspectiva de la biología, en nuestra perspectiva del cáncer. En los últimos 50 años nos hemos concentrado en tratar al gen individual, en entender el cáncer, no en controlarlo.

Esta es una tabla asombrosa. Es algo que nos hace pensar a los especialistas todos los días que, obviamente, hemos progresado notablemente en los tratamientos cardiovasculares. Pero miren el cáncer. La tasa de mortalidad no ha cambiado en 50 años. Conseguimos pequeños logros en enfermedades como la leucemia mielógena crónica, donde tenemos una pastilla que puede poner un 100% de la gente en remisión. Pero, en general no hemos avanzado en la guerra contra el cáncer en absoluto.

Entonces, lo que les voy a decir hoy es un poco por qué creo que ese es el caso, y luego saldré de mi elemento y les diré por dónde creo yo que pasa un nuevo enfoque... que esperamos impulsar en términos del tratamiento del cáncer. Porque esto es incorrecto.

Entonces, en primer lugar, ¿qué es el cáncer? Pues, si uno tiene una masa o un conteo de sangre anormal, va al doctor. Le ponen una aguja. Hoy hacemos el diagnóstico mediante reconocimiento de patrones. ¿Se ve normal? ¿Se ve anormal?

Entonces, es como si ese patólogo mirara esta botella de plástico. Esta es una célula normal. Esta es una célula cancerosa. Esto es lo último hoy en diagnóstico de cáncer. No hay prueba molecular. No hay secuenciación de genes, como se refirió ayer. No hay observación elaborada de los cromosomas. Esto es lo último en diagnóstico.

Sé muy bien, como médico de cáncer, que no puedo tratar el cáncer avanzado. Así que, entre paréntesis, creo firmemente en la detección temprana del cáncer. Es la única manera de empezar a luchar contra el cáncer, mediante detección temprana. Podemos prevenir la mayoría de los cánceres. En la charla previa se aludió a la prevención de la enfermedad cardíaca. Podríamos hacer lo mismo con el cáncer. Yo co-fundé una compañía llamada Navigenics, donde, si uno escupe en un tubito, se puede buscar 35 o 40 marcadores genéticos de enfermedades, que son retardables en muchos de los cánceres. Uno empieza a identificar cuáles podría tener, y luego se puede empezar a trabajar para prevenirlos. Porque el problema es que cuando tienes cáncer avanzado, no hay mucho que se pueda hacer hoy en día, según indica la estadística.

Entonces, la cosa del cáncer es que es una enfermedad de los ancianos. ¿Por qué es una enfermedad de los ancianos? Porque no somos importantes para la evolución después de tener nuestros hijos. Es que, la evolución nos protegió durante nuestros años fértiles, y luego, cuando cumplimos 35, o 40, o 45 años, dijo que ya no importaba, porque ya han tenido su prole. Entonces si uno mira los cánceres es muy raro, extremadamente raro ver el cáncer en un niño; es del orden de los miles de casos al año. Mientras uno envejece es cada vez más común.

¿Por qué es difícil de tratar? Porque es heterogéneo, y ese es el sustrato perfecto para la evolución dentro del cáncer. Empieza a seleccionar por esas células malas, agresivas, lo que llamamos selección clonal. Pero, si empezamos a entender que el cáncer no es solamente un defecto molecular, sino algo más, entonces llegaremos a una nueva manera de tratarlo, como les voy a mostrar.

Así que, uno de los problemas fundamentales que tenemos en el cáncer es que, ahora mismo, lo describimos con una cantidad de adjetivos, de síntomas. Estoy cansado, estoy hinchado, tengo dolor, etc. Luego uno tiene unas descripciones anatómicas. Va por esa tomografía. Hay una masa de 3 cm en el hígado. Luego hay algunas descripciones de partes del cuerpo. Está en el hígado, en el seno, en la próstata. Y eso es más o menos todo. Entonces nuestro diccionario para describir el cáncer es muy, muy limitado. Es básicamente de síntomas. Son manifestaciones de una enfermedad.

Lo emocionante es que durante los últimos 2 o 3 años, el gobierno ha gastado 400 millones de dólares y se han destinado otros 1.000 millones de dólares a lo que llamamos el Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer. Entonces, es la idea de secuenciar todos los genomas del cáncer, para darnos un nuevo léxico, un nuevo diccionario para describirlo. A mediados de la década de 1850 en Francia empezaron a describir el cáncer por las partes del cuerpo. Esto no ha cambiado en más de 150 años. Es absolutamente arcaico que llamemos al cáncer de próstata, de mamas, de músculo. No tiene sentido, si uno lo piensa.

Entonces, obviamente la tecnología está aquí hoy y sobre los próximos años, eso va a cambiar. Ya no irán a una clínica de cáncer de mamas. Irán a una clínica de HER2 amplificada o una clínica de EGFR activado y mirarán unas de las lesiones patogénicas que produjeron este cáncer particular. Entonces, se espera que pasemos del arte de la medicina a la ciencia de la medicina, y poder hacer lo que se hace con enfermedades infecciosas, que es mirar ese organismo, esa bacteria, y decir, este antibiótico tiene sentido, porque tienes una bacteria particular que responderá a él. Cuando estás expuesto al H1N1, tomas Tamiflu y puedes reducir increíblemente la severidad de los síntomas y prevenir muchas de las manifestaciones de la enfermedad. ¿Por qué? Porque sabemos lo que tienes, y sabemos tratarlo aunque no podemos producir la vacuna en ese país pero esa es otra historia.

El Atlas del Genoma del Cáncer sale ahora. Se hizo el primer cáncer, que fue cáncer de cerebro. En el próximo mes, a finales de diciembre, verán cáncer de ovario, y luego saldrá el cáncer de pulmón unos meses después. También hay un campo de proteómica del que hablaré en unos minutos, el cual creo que va a ser el próximo gran nivel en cuanto al entendimiento y clasificación de enfermedades. Pero acuérdense, no estoy promocionando la genómica la proteómica para ser reduccionista. Lo hago para poder identificar contra qué estamos luchando. Y hay una distinción muy importante allí que veremos.

Hoy en el cuidado de la salud gastamos la mayoría de los dólares en términos de tratar enfermedades; la mayoría de los cuales se gastan en los últimos dos años de la vida de uno. Gastamos muy pocos dólares, si lo hacemos, identificando contra qué estamos luchando. Si pudiéramos empezar a mover eso, a identificar contra qué estamos luchando, haríamos las cosas mucho mejor. Si pudiéramos dar un paso más y prevenir enfermedades, lo podríamos llevar considerablemente en la otra dirección. Y obviamente, allí es adonde necesitamos ir, en adelante.

Entonces, esta es la página web del Instituto Nacional del Cáncer. Y estoy aquí para decirles que está mal. Entonces, la página web del Instituto Nacional del Cáncer dice que el cáncer es una enfermedad genética. El sitio web dice, si miran, que hay una mutación individual y quizás una segunda, quizás una tercera, y eso es el cáncer. Pero, como médico de cáncer, esto es lo que veo. Esta no es una enfermedad genética. Entonces, aquí se ve un hígado con cáncer de colon adentro, y se ve por el microscopio un nódulo linfático donde ha invadido el cáncer. Se ve una tomografía donde el cáncer está en el hígado. El cáncer es la interacción de una célula cuyo crecimiento ya no está bajo control del entorno. No está en el abstracto; es la interacción con el entorno. Es lo que llamamos un sistema.

Mi reto como médico de cáncer no es entender el cáncer. Y creo que eso ha sido el problema fundamental durante las últimas 5 décadas, que hemos luchado para entender el cáncer. El objetivo es controlar el cáncer. Y ése es un esquema de optimización muy diferente, una estrategia muy diferente para todos nosotros.

Fui a la Asociación Estadounidense de Investigación del Cáncer, una de las grandes reuniones de la investigación del cáncer, ante 20.000 personas presentes, y dije, hemos cometido un error. Todos hemos cometido un error, incluso yo, por enfocar hacia abajo, por ser reduccionistas, Necesitamos retroceder un paso. Y aunque no lo crean, se hicieron siseos en la audiencia. La gente se disgustó, pero esa es la única manera en la que vamos a progresar.

Ya saben, fui muy afortunado de conocer a Danny Hillis hace unos años. Nos juntaron y ninguno de los dos quería conocer al otro Me dije: “¿de verdad quiero conocer al tipo de Disney que diseñó computadoras?” Y él se preguntaba si de verdad quería conocer a otro médico Pero la gente nos convenció de conocernos y nos reunimos. Y ha influido en lo que hago, a influido mucho. Hemos diseñado, y hemos trabajado en el modelado y muchas de esas ideas vinieron de Danny y de su equipo: el modelado del cáncer en el cuerpo como un sistema complejo. Y les muestro algunos datos que creo pueden marcar una diferencia y una nueva forma de abordarlo.

La clave es, cuando uno mira estas variables y estos datos tiene que entender las entradas de los datos. Ya saben, si les midiera la temperatura durante 30 días y preguntara cuál era la temperatura promedio Y diera 37°C, yo diría ‘magnífico’. Pero si durante uno de esos días la temperatura subió a 39°C durante 6 horas y tomarán Tylenol y se recuperarán, etc. No lo notarían. Entonces, uno de los problemas fundamentales en la medicina es que tú y yo, y todos nosotros vamos al médico una vez al año. Tenemos elementos discretos de datos pero no tenemos para ellos una función temporal.

Más temprano refería a este dispositivo cotidiano. Ya saben, lo he estado utilizando durante 2 ½ meses. Es un dispositivo asombroso, no porque indica cuántas kilocalorías uno quema cada día sino porque observa en el transcurso de 24 horas lo que he hecho en un día Y no me di cuenta de que durante 3 horas estoy sentado en mi escritorio y que no estoy moviéndome para nada. Y muchas de las funciones en los datos que tenemos como sistemas de entradas son muy diferentes de cómo los entendemos porque no los estamos midiendo dinámicamente.

Y entonces, si piensan en el cáncer como un sistema hay una entrada, hay información producida y un estado en el medio. Entonces los estados son clases equivalentes de la historia y del paciente de cáncer; la entrada es el entorno, la dieta, el tratamiento, y las mutaciones genéticas. La información producida son nuestros síntomas. ¿Tenemos dolor? ¿Está creciendo el cáncer? ¿Nos sentimos hinchados, etc.? La mayoría de ese estado está escondido. Entonces lo que hacemos en nuestro campo es cambiar y damos quimioterapia agresiva. Y decimos ¿se mejoró ese resultado? ¿Se mejoró ese dolor, etc.?

Y entonces, el problema es que no es un solo sistema son múltiples sistemas en múltiples escalas. Es un sistema de sistemas. Y entonces, cuando uno empieza a mirar sistemas emergentes puede mirar una neurona bajo el microscopio. Una neurona bajo el microscopio es muy elegante con cositas sobresaliendo y cositas por aquí, pero cuando uno empieza a juntarlas en un sistema complejo y empieza a ver que se forma un cerebro y que ese cerebro puede crear inteligencia, sobre lo que estamos hablando en el cuerpo y el cáncer está empezando a modelarlo como un sistema complejo. Pues, lo malo es que estos sistemas emergentes robustos, y robustos es una palabra clave, son muy difíciles de entender en detalle. Lo bueno es que es posible manipularlos. Se puede tratar de controlarlos sin ese entendimiento fundamental de cada componente.

Una de las pruebas clínicas más fundamentales del cáncer se publicó en febrero en el New England Journal of Medicine, donde tomaron mujeres pre-menopáusicas con cáncer de mamas. Entonces, más o menos el peor tipo de cáncer de mama que se puede tener. Habían recibido su quimioterapia, y luego fueron escogidas al azar donde la mitad recibió un placebo y la otra recibió un medicamento llamado ácido zoledrónico que fortalece los huesos. que se usa para tratar la osteoporosis, y lo recibieron dos veces al año. Miraron y, en esas 1.800 mujeres que recibieron dos veces al año un medicamento que fortalece los huesos, se redujo la reaparición del cáncer en un 35%. Una reducción de la reaparición del cáncer por un medicamento que ni siquiera toca el cáncer. Así que es la idea de que uno cambia la tierra y no crece tan bien la semilla. Uno cambia ese sistema, y podría tener un efecto notable en el cáncer.

Nadie ha demostrado nunca, y esto será chocante, nadie ha demostrado nunca que la mayoría de las quimioterapias en realidad toca una célula cancerosa. Nunca se ha demostrado. Hay mucho trabajo elegante en los platillos de culturas de tejidos, que, si administras ese medicamento para el cáncer, puedes afectar la célula de esta manera, pero las dosis en esos platillos no se parecen nada a las dosis que ocurren en el cuerpo.

Si yo doy a una mujer con cáncer de mamas un medicamento llamado Taxol cada tres semanas, algo estándar, más o menos un 40% de las mujeres con cáncer metastásico responden muy bien a ese medicamento. Y la reacción es una reducción de un 50%. Pues, recuerden que eso ni es una orden de magnitud, pero esa es otra historia. Y entonces reaparecen, les doy ese mismo medicamento cada semana. Otro 30% responderá. Entonces reaparecen, y les doy ese mismo medicamento por infusión continua durante 96 horas y otro 20% o 30% responderá. Entonces no me pueden decir que esté funcionando el mismo mecanismo por cada uno de los tres tamaños. No es así. No tenemos idea del mecanismo. Entonces la idea de que la quimioterapia pueda estar alterando ese sistema complejo, tal como el fortalecer los huesos alteró ese sistema y redujo la reaparición la quimioterapia pueda funcionar de la mismísima manera. Lo extraño de esa prueba también fue que redujo nuevos primarios, o sea nuevos cánceres, en un 30% también.

Así que el problema, el tuyo y el mío, es que todos los sistemas están cambiando. Son dinámicos. Digo, esa es una diapositiva espantosa, no para hacer una disgresión, pero muestra la obesidad en el mundo. Y lo siento si no pueden leer los números; están chiquitos. Pero si empiezan a mirarla, ese rojo, ese color oscuro allí, más del 75% de la población de esos países es obesa. Miren cómo era hace una década, hace dos, notablemente diferente. Entonces nuestros sistemas de hoy son dramáticamente diferentes a los de hace una década o dos. Así que las enfermedades que tenemos hoy, que reflejan patrones en el sistema durante las últimas décadas, van a cambiar dramáticamente en la próxima década basado en cosas como éstas.

Entonces esta imagen, aunque sea bonita, es una imagen de 40GB del proteoma entero. Entonces esta es una gota de sangre que ha pasado por un imán superconductor y podemos llegar a ver de una resolución en donde empezamos a ver todas las proteínas del cuerpo. Podemos empezar a ver ese sistema. Cada una de los puntos rojos representa una proteína que ha sido identificada. El poder de estos imanes, el poder de lo que podemos hacer aquí es que podemos ver un neutrón individual con esta tecnología. Y otra vez, esto es lo que estamos haciendo con Danny Hillis y un grupo que se llama Applied Proteomics donde podemos empezar a ver diferencias entre neutrones individuales, y empezar a mirar ese sistema como jamás lo hemos hecho. Entonces en lugar de una perspectiva reduccionista, retrocedemos.

Entonces esta es una mujer, de 46 años de edad, que padecía cáncer de pulmón recurrente. Estaba en su cerebro, en sus pulmones, en su hígado. Le habían dado Carboplatin Taxol, Carboplatin Taxotere, Gemcitabene, Navelbine. Cada medicamento que tenemos se lo habíamos dado y continuó creciendo esa enfermedad. Tenía 3 niños menores de 12 años de edad, y esta es su tomografía. Entonces esto es... es que estamos tomando aquí una sección transversal de su cuerpo. Y pueden ver allí en el centro está el corazón, y al lado de su corazón a la izquierda hay un gran tumor que sin tratarse la invadirá y la matará en unas cuantas semanas. Empieza a tomar una pastilla cada día que se dirige hacia una vía y repito, no estoy seguro de si esa vía estaba en el sistema, en el cáncer, pero se dirigió hacia una vía y un mes más tarde, paf, el cáncer no está. Seis meses más tarde todavía no está. Ese cáncer reapareció y ella falleció 3 años más tarde de cáncer de pulmón, pero recibió 3 años un medicamento cuyos síntomas eran predominantemente el acné. Eso es todo.

Entonces el problema es que el ensayo clínico se hizo y éramos parte de él y en el ensayo clínico fundamental, en el ensayo clínico fundamental que llamamos la tercera fase, nos negamos a usar un placebo. ¿Quisieran que su madre, hermano, hermana recibiera un placebo si tuviera cáncer de pulmón avanzado y sólo unas semanas de vida? Y la respuesta obviamente, es que no. Entonces se hizo con este grupo de pacientes. El 10% de la gente del ensayo tuvo esta reacción dramática que se representa aquí, y el medicamento fue a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA por sus siglas en inglés), y la FDA dijo que sin un placebo, ¿cómo sabemos que los pacientes se beneficiaron de verdad del medicamento? Entonces la mañana en que la FDA se iba a reunir, ese era el editorial en el Wall Street Journal. (Risas) Entonces, tú ¿qué sabes? ese medicamento se aprobó.

Lo increíble es que otra compañía hiciera el ensayo científico correcto donde dieron a la mitad del grupo el placebo y a la otra mitad el medicamento. Y aprendimos algo importante allí. Lo interesante es que lo hicieran en Sudamérica y Canadá, donde es "más ético dar placebos". Tuvieron que darlo en los Estados Unidos también para que se aprobara, y creo que había tres pacientes estadounidenses en el norte del estado de Nueva York que eran parte del ensayo. Pero hicieron eso y lo que descubrieron es que el 70% de los que no reaccionaron vivió mucho más y mejor que la gente que recibió el placebo. Así que puso en entredicho todo lo que sabíamos del cáncer, que no se necesita una reacción. No se necesita reducir la enfermedad. Si reducimos la velocidad del crecimiento de la enfermedad, pueda ser más beneficioso para la supervivencia de los pacientes, de sus resultados, de cómo se sienten, que si reducimos la enfermedad.

El problema es que, si yo soy ese doctor y miro tu tomografía hoy y tienes una masa de 2 cm en el hígado y vuelves en 3 meses y es de 3 cm, ¿te ayudó ese medicamento o no? ¿Cómo lo sabría yo? ¿Habría crecido a 10 cm o te estoy dando un medicamento sin beneficio alguno y de costo considerable? Entonces es un problema fundamental. Y otra vez, allí es donde las nuevas tecnologías pueden introducirse.

Y entonces, obviamente el objetivo es que uno entra en la oficina del doctor... bueno, la meta final es que se previene la enfermedad, sí. La meta final es prevenir que cualquiera de esas cosas ocurra. Ese es la manera más eficaz y más eficaz en relación con el costo, y es la mejor manera en que podemos hacer las cosas hoy. Pero si uno tiene la tan mala suerte de enfermarse de algo irá al consultorio del doctor, él o ella le sacará a uno una gota de sangre, y empezaremos a saber cómo tratar la enfermedad. La manera en que nos lo hemos acercado es el campo de la proteómica, otra vez, esta mirada al sistema es mirar el panorama completo.

El problema con las tecnologías como ésta es que si se mira las proteínas del cuerpo hay una diferencia de 11 órdenes de magnitud entre las proteínas de alta y baja abundancia. Entonces, no hay ninguna tecnología en el mundo que pueda abarcar 11 órdenes de magnitud. Y entonces, mucho de lo que se ha hecho con Danny Hillis y otros es intentar incorporar principios de ingeniería, intentar incorporar la programación. Podemos empezar a mirar diferentes componentes en este espectro.

Y entonces, antes se hablaba de la interconsulta, de la colaboración. Y creo que una de las cosas emocionantes que está empezando a pasar ahora es que la gente de esos campos están entrando la conversación. Ayer, el Instituto Nacional del Cáncer anunció un nuevo programa llamado las ciencias físicas y la oncología, donde los físicos y matemáticos son reunidos para pensar en el cáncer, y es gente que nunca lo había abordado antes. Danny y yo recibimos 16 millones de dólares, anunciaron ayer, para tratar de abordar este problema. Un acercamiento completamente nuevo en donde, en lugar de dar altas dosis de la quimioterapia por diferentes mecanismos, tratamos de introducir la tecnología para tener una idea de lo que está pasando en el cuerpo.

Entonces por solo dos segundos, ¿cómo funcionan esas tecnologías? porque creo que es importante entenderlo. Lo que pasa es que cada proteína del cuerpo está cargada, así que se esparcen las proteínas, el imán las gira, y luego hay un detector al extremo. Cuando hace contacto con el detector depende de la masa y la carga. Y entonces de manera precisa, si el imán es suficientemente grande, y la resolución es suficientemente alta, uno puede detectar todas las proteínas del cuerpo y empezar a entender el sistema individual.

Y entonces, como médico de cáncer, en lugar de tener hojas en mi expediente, en tu expediente, y que sea así de gordo, así es como se está empezando a ver la circulación de datos en nuestras oficinas, donde esa gotita de sangre está generando gigabytes de datos. Los elementos electrónicos de datos están describiendo todo aspecto de la enfermedad. Y seguramente el objetivo es que podemos aprender de cada encuentro y avanzar de verdad, en lugar de tener encuentro tras encuentro nada más sin aprendizaje fundamental.

Entonces para concluir, necesitamos alejarnos del pensamiento reduccionista. Necesitamos empezar a pensar diferente y radicalmente. Y entonces, imploro a cada uno de ustedes que está aquí: piensen de otra manera. Aporten nuevas ideas. Díganmelas a mí o a cualquier otra persona de nuestro campo, porque durante los últimos 59 años, nada ha cambiado. Necesitamos un enfoque radicalmente diferente.

Cuando Andy Grove renunció como presidente de la junta directiva de Intel, y Andy fue uno de mis mentores, individuo exigente, cuando él renunció, dijo: "Ninguna tecnología ganará. La tecnología misma ganará". Y yo creo firmemente en el campo de la medicina y que el del cáncer en particular, va a ser una plataforma amplia de tecnologías que nos ayudarán a avanzar y con suerte ayudar a los pacientes a corto plazo.

Muchísimas gracias.