Cynthia Kenyon: Experimentos que sugieren vidas longevas

¿Alguna vez han querido permanecer jóvenes un poco más y retrasar el envejecimiento? Este ha sido el sueño por siglos. Pero los científicos durante un largo periodo han pensado que esto simplemente sería imposible. Pensaban que uno se desgasta y no hay nada que hacer... como un zapato viejo. Pero si miramos la naturaleza, veremos que diferentes tipos de animales pueden tener esperanzas de vida muy distintas. Ahora, estos animales son diferentes unos de otros porque tienen diferentes genes. Esto sugiere que en algún lugar de esos genes, en algún lugar del ADN, hay genes para el envejecimiento, genes que les permiten tener diferentes esperanzas de vida. Si hay genes así, entonces podemos imaginar que si pudiéramos cambiar uno de esos genes en un experimento, un gen del envejecimiento, tal vez se podría retrasar el envejecimiento y extender la esperanza de vida. Y, de hacerlo, podríamos encontrar genes para el envejecimiento. Y si existen y los encontramos, tal vez uno podría eventualmente hacer algo con eso.

Así que comenzamos a buscar genes que controlan el envejecimiento. Y no estudiamos ninguno de estos animales. En cambio, estudiamos un gusanito redondo llamado C. elegans, del tamaño de una coma en una oración. Éramos muy optimistas de que encontraríamos algo porque hubo un reporte de un mutante de vida longeva. Así que empezamos a cambiar genes al azar, buscando animales longevos. Y tuvimos la fortuna de encontrar que las mutaciones que dañan un solo gen llamado daf-2 duplican la esperanza de vida del gusanito.

Así que pueden ver en negro, después de un mes -tienen una vida muy corta; es por eso que nos gusta estudiarlos para estudios de envejecimiento- en negro, después de un mes, todos los gusanos normales están muertos. Pero en ese momento, la mayoría de los gusanos mutantes siguen vivos. Y no es sino hasta el doble de tiempo que todos están muertos. Y ahora quiero mostrarles cómo se ven realmente en esta película. Así que lo primero que verán es el gusano normal cuando tiene la edad de un estudiante universitario; un adulto joven. Es un lindo gusanito. Lo siguiente que verán es el mutante longevo cuando es joven. Así que estos animales vivirán el doble. ¿Está triste? No parece. Está activo. No se nota la diferencia. Son completamente fértiles... tienen la misma descendencia que los gusanos normales.

Ahora saquen sus pañuelos. Verán, en sólo dos semanas, los gusanos normales ya son viejos. Allí ven la pequeña cabeza moviéndose en la parte inferior. Pero todo lo demás sólo está ahí. El animal está claramente en el asilo. Y si observan los tejidos del animal, se están comenzando a deteriorar. Saben, aún si nunca han visto uno de estos pequeños C. elegans -probablemente la mayoría de Uds nunca ha visto uno- pueden darse cuenta de que son viejos, ¿no es interesante?

Así que hay algo en el envejecimiento que es universal. Este es el mutante daf-2. Se cambia un gen de los 20.000, y mírenlo. Tiene la misma edad, pero no está en el asilo; se va a esquiar. Esto es realmente genial: está envejeciendo lentamente. A un gusano le lleva dos días envejecer tanto como el gusano normal en un día. Y cuando cuento esto, se piensa en una persona de 80 o 90 años que se ve muy bien para tener 80 o 90. Pero en realidad se parece más a esto: digamos que uno tiene 30 años -o treinta y pico- es soltero y sale con alguien. Y conoce a alguien que realmente te gusta, llega a conocerla. Uno está en un restaurant, y dice: "¿Qué edad tienes?" Ella dice: "Tengo 60". Es así. No nos daríamos cuenta. No lo sabríamos hasta que lo dijera.

(Risas)

Bien. Entonces ¿qué es el gen daf-2? Bueno, como saben, los genes, que son parte del ADN, son instrucciones para hacer una proteína que hace algo. Y el gen daf-2 codifica un receptor hormonal. Lo que ven en esta imagen es una célula con un receptor hormonal en rojo que atraviesa el borde de la célula. Así que una parte es como un guante de béisbol. Una parte está en el exterior, y está atrapando a la hormona cuando pasa en verde. Y la otra aparte está en el interior donde envía señales hacia la célula.

Bien, entonces ¿qué le dice el receptor daf-2 al interior de la célula? Acabo de contárselos, si hacen una mutación en el gen daf-2 celular, obtienen un receptor que no funciona tan bien; el animal vive más tiempo. Significa que la función normal de este receptor hormonal es acelerar el envejecimiento. Eso significa esa flecha. Acelera el envejecimiento. Hace que sea más rápido. Es como si el animal tuviera a la parca dentro de sí, acelerando el envejecimiento. Así que esto es en conjunto muy, muy interesante. Nos dice que el envejecimiento está sujeto al control genético, y especialmente por hormonas. ¿Qué tipo de hormonas son estas? Hay muchas hormonas. Está la testosterona, la adrenalina, Saben bastante de ellas. Estas hormonas son similares a las hormonas que tenemos en nuestros cuerpos. El receptor hormonal daf-2 es muy semejante al receptor para la hormona insulina y la IGF-1

Todos han escuchado al menos de la insulina. Es una hormona que promueve la adquisición de nutrientes hacia los tejidos después de haber comido. Y la hormona IGF-1 promueve el crecimiento. Conocíamos estas hormonas desde hace tiempo, pero nuestros estudios sugieren que tal vez tengan una tercera función que nadie sabía; tal vez también afectan al envejecimiento. Y parece que ese es el caso.

Así que después de nuestros descubrimientos con C. elegans, las personas que trabajaban con otros tipos de animales comenzaron a preguntarse, si hacemos la misma mutación daf-2, la mutación del receptor hormonal, en otros animales, ¿vivirán más tiempo? Y así es en el caso de las moscas. Si se cambia esta ruta hormonal en las moscas, viven más tiempo. Y también en los ratones... que son mamíferos como nosotros. Así que es una ruta antigua, porque debería haber surgido hace mucho tiempo en la evolución para que siga funcionando en todos estos animales. Y también, el precursor común que le dio origen a las personas.

Así que tal vez funcione en las personas de la misma manera. Y hay indicios de ello. Así que, por ejemplo, se hizo un estudio en una población de judíos asquenazí de Nueva York. Y, como cualquier población, la mayoría de las personas vivían entre 70 y 80 años, pero algunas vivían hasta 90 o 100. Y lo que encontraron fue que las personas que vivieron hasta los 90 o 100 era muy probable que tuvieran mutaciones daf-2, es decir, cambios en el gen que codifica el receptor de IGF-1. Y estos cambios hicieron que el gen no actuara tan bien como lo habría hecho el gen normal. Dañó al gen. Así que esos son indicios que sugieren que los humanos somos susceptibles a los efectos de las hormonas del envejecimiento.

Así que la siguiente pregunta, desde luego, es: ¿Hay algún efecto en las enfermedades relacionadas con la edad? Al envejecer, es mucho más probable padecer cáncer, Alzheimer, enfermedades cardíacas, todo tipo de enfermedades. Resulta que estos mutantes longevos son más resistentes a todas estas enfermedades. Difícilmente les da cáncer, y cuando les da, no es tan severo. Es muy interesante, y en cierta forma tiene sentido que sigan jóvenes, ¿por qué tendrían enfermedades de la vejez antes de ser viejos? Esto sugiere que, si pudiéramos tener una terapia o una pastilla que tomar para replicar algunos de estos efectos en los humanos, tal vez tendríamos una forma de combatir muchas enfermedades distintas relacionadas con la edad, todas al mismo tiempo. ¿Cómo puede una hormona afectar la tasa de envejecimiento? ¿Cómo podría funcionar eso?

Bueno, resulta que en los mutantes daf-2, varios de los genes se activan en el ADN que codifica para proteínas que protegen a las células y los tejidos, y reparan el daño. Y se activan mediante una proteína reguladora de genes llamada FOXO. Así que en un mutante daf-2... ven que tengo la X dibujada aquí a través del receptor. El receptor no está funcionando tan bien. Bajo esas condiciones, la proteína FOXO en azul ha pasado al núcleo, ese pequeño compartimiento ahí en medio de la célula, y reposa sobre un gen enlazándose a él. Ven un gen. Hay varios genes que se enlazan a FOXO. Y sólo se posa sobre uno de ellos.

Así que FOXO enciende varios genes. Entre los genes que activa están los antioxidantes; genes que llamo dadores-de-zanahoria, cuyos productos proteicos ayudan a otras proteínas a funcionar bien, a doblarse correctamente y funcionar correctamente. Y pueden también escoltarlos hacia los basureros de la célula y reciclarlos si están dañados. Los genes reparadores de ADN son mucho más activos en estos animales. Y el sistema inmune está más activo. Muchos de estos genes distintos, hemos demostrado, contribuyen a la vida longeva del mutante daf-2. Así que es muy interesante. Estos animales tienen dentro de sí la capacidad latente de vivir mucho más de lo normal. Tienen la habilidad de protegerse de muchos tipos de daño, y es lo que creemos que los hace vivir más.

¿Qué hay respecto al gusano normal? Bueno cuando el receptor daf-2 está activo, entonces activa una serie de eventos que evitan que FOXO entre al núcleo donde está el ADN. No puede activar los genes. Así funciona. Por eso no vemos la longevidad, hasta que tenemos al mutante daf-2. Pero ¿qué beneficio hay para el gusano? Bueno, pensamos que las hormonas insulina e IGF-1 están particularmente activas bajo condiciones favorables -en los buenos tiempos- cuando la comida es abundante y no hay estrés ambiental. Entonces promueven la obtención de nutrientes. Pueden almacenar comida, usarla para obtener energía, crecer, etc.

Pero bajo condiciones de estrés, los niveles de estas hormonas disminuyen; por ejemplo, teniendo una fuente limitada de alimento. Y así, pensamos, el animal registra una señal de peligro, una señal de que las cosas no están bien y de que debería cambiar su capacidad de proteger. Por eso activa a FOXO, FOXO va al ADN, y eso activa la expresión de estos genes que mejoran la habilidad de la célula de protegerse y repararse a sí misma. Y pensamos que es por eso que los animales viven más.

Así que pueden pensar en FOXO como el conserje del edificio. Tal vez sea un poco loco, pero ahí está, se encarga del edificio. Pero se está deteriorando. Y entonces, súbitamente, se entera de que viene un huracán. Así que él no hace mucho. Toma el teléfono, como FOXO toma el ADN, y llama al reparador de techos, a la persona de las ventanas, al pintor, al que pone los pisos. Y todos van a fortificar la casa. Entonces llega el huracán, y la casa está en mejor condición de lo que estaría normalmente. Y no sólo eso, también puede durar más, aún si no hay un huracán. Pensamos que esa es la razón de esta habilidad para extender la vida.

Ahora, lo genial de FOXO es que tiene diferentes formas. Todos tenemos genes FOXO, pero no todos tenemos exactamente la misma forma de gen FOXO. Así como todos tenemos ojos, pero algunos los tenemos azules y otros marrones. Hay ciertas formas del gen FOXO que se presentan con mayor frecuencia en personas que viven hasta los 90 o 100. Y es así en todo el mundo, como pueden ver por estas estrellas. Cada una representa una población donde los científicos han preguntado: "¿hay diferencias en el tipo de gen FOXO entre las personas que viven una vida longeva?"; las hay. No conocemos los detalles del funcionamiento pero sí sabemos que los genes FOXO pueden tener un impacto en la longevidad de las personas. Y eso significa que, tal vez si lo modificamos un poco, podríamos incrementar la salud y longevidad de las personas.

Esto es muy emocionante para mí. Un FOXO es una proteína que encontramos en estos gusanitos redondos que afectan la longevidad, y aquí afectan la longevidad en las personas. En el laboratorio intentamos desarrollar medicamentos que activen esta célula FOXO usando células humanas para intentar obtener medicamentos que retrasen el envejecimiento y las enfermedades relacionadas a éste. Soy muy optimista de que esto funcionará.

Hay muchas proteínas distintas que se sabe que afectan el envejecimiento. Y, para al menos una de ellas, hay un medicamento. Hay uno llamado TOR, que es otro sensor de nutrientes, como la ruta de la insulina. Y las mutaciones que dañan al gen TOR, como con las mutaciones daf-2, extienden la esperanza de vida en gusanos, en moscas y ratones. Pero en este caso, hay un medicamento disponible llamado rapamicina que se enlaza con la proteína TOR e inhibe su actividad. Se puede tomar rapamicina y dársela a un ratón aún cuando es bastante viejo, como un humano a los 60, en un ratón, uno le da al ratón rapamicina, y vivirá más tiempo.

Ahora, no quiero que todos vayan a tomar rapamicina. Es un medicamento para las personas, pero la razón es que suprime el sistema inmune. Así que las personas lo toman para prevenir el rechazo de trasplantes de órganos. No es el medicamento perfecto para mantenerse joven por más tiempo. Pero aún así, hoy en el 2011, hay una droga que se le puede dar a los ratones en una edad avanzada que prolongará sus vidas, lo que resulta de esta ciencia probada en todos estos animales.

Por eso soy bastante optimista y creo que no pasará mucho tiempo, espero, antes de que este sueño de edad avanzada comience a ser realidad.

Gracias.

(Aplausos)

Matt Ridley: Gracias, Cynthia. Déjame aclararlo. Aunque estás buscando un medicamento que pueda solucionar el envejecimiento en hombres viejos como yo, ¿se podría comenzar en el laboratorio, si se permitiera éticamente, una vida humana desde cero con genes alterados que harían que viva más tiempo?

CK: Ah, los medicamentos de los que hablaba no cambiarían los genes, sino que sólo se unirían a la proteína misma para cambiar su actividad. Así que, si dejas de tomar el medicamento, la proteína vuelve a la normalidad. Podrías cambiar los genes en principio. No hay ninguna tecnología para hacerlo. Pero no creo que sea una buena idea. Y la razón es que estas hormonas como la hormona insulina y la IGF y la ruta de TOR, son esenciales. Si los eliminas por completo, entonces estás muy enfermo. Así que podría ser que quieras ajustarlo con precisión con mucho cuidado para conseguir los beneficios sin tener problemas. Y creo que es mucho mejor, ese tipo de control sería mucho mejor como medicamento. Y también, hay otras formas de activar a FOXO que ni siquiera involucran a la insulina o IGF-1 eso podría ser aún más seguro.

MR: No estaba sugiriendo que lo fuera a hacer, pero... (Risas) Hay un fenómeno sobre el que has escrito y hablado, una senectud insignificante. Ya hay algunos seres en este planeta que no envejecen. Muévete a un lado, por favor.

CK: Ahí están. Ahí hay unos animales que aparentemente no envejecen. Por ejemplo, están las llamadas tortugas de Blanding. Y crecen hasta ser más o menos de este tamaño. Y se han etiquetado y se han encontrado hasta de 70 años. Y cuando ves a estas tortugas de 70 años, no puedes notar la diferencia, sólo con verlas, entre esas tortugas y unas de 20 años. Y las de 70 años, de hecho son mejores para buscar lugares de anidamiento, y también tienen más descendencia cada año. Hay otros ejemplos de este tipo de animales, de forma similar, algunos tipos de aves son así. Y nadie sabe si realmente pueden vivir para siempre, o qué les impide envejecer. No está claro.

Si vemos a las aves, que tienen una vida larga, sus células tienden a ser más resistentes ante varios tipos de estrés ambiental como las altas temperaturas o el peróxido de hidrógeno, cosas así. Y también es así con nuestros mutantes longevos. Son más resistentes a este tipo de estrés. Así que podría ser que las rutas de las que les he hablado, que ocurren realmente rápido en los gusanos, tengan un punto de inicio normal distinto en algo como un ave, para que las aves puedan vivir más tiempo. Y tal vez incluso estén determinadas de forma muy distinta en animales sin senectud; pero no lo sabemos.

MR: Pero de lo que estás hablando aquí no es de extender la esperanza de vida evitando la muerte, sino de prolongar la juventud.

CK: Sí, correcto. Es como, digamos, si fueras un perro. Te das cuenta de que estás envejeciendo, y observas a tu humano y piensas, "¿Por qué no está envejeciendo este humano? No están envejeciendo en el tiempo de vida canino. Se parece a eso. Los humanos ahora miramos e imaginamos un ser humano diferente.

MR: Muchas gracias, Cynthia Kenyon.

(Aplausos)