Allan Jones: un mapa del cerebro

A los seres humanos siempre nos ha fascinado el cerebro. Lo graficamos, lo describimos, lo dibujamos, lo cartografiamos. Igual que la tecnología afectó a la cartografía, piensen en Google Maps, en el GPS, ocurre la misma transformación en los mapas del cerebro.

Miremos el cerebro. Mucha gente al ver un cerebro real por primera vez dice: "no se parece a lo que se ve generalmente cuando alguien muestra un cerebro". En general se ve un cerebro estático, gris. Esta capa exterior es la vasculatura; algo que recubre al cerebro humano. Estos son los vasos sanguíneos. El cerebro recibe oxígeno en un 20% de los pulmones, el 20% de la sangre que bombea el corazón. Básicamente, si juntamos los dos puños es un poco más grande que los dos puños.

A finales del siglo XX los científicos aprendieron a hacer mapas no invasivos siguiendo el flujo sanguíneo, para detectar actividad en el cerebro. Por ejemplo, vean la parte negra del cerebro que gira ahora hacia allí. Ese es el cerebelo; que ahora nos mantiene erguidos. Me mantiene de pie. Participa en los movimientos coordinados. A un lado, aquí tenemos la corteza temporal. Ahí ocurre el procesamiento auditivo primario, por eso oyen mis palabras y las envían a los centros de procesamiento del lenguaje. Hacia la parte frontal del cerebro ocurre el pensamiento más complejo, la toma de decisiones... es lo último que madura en la adultez tardía. Aquí ocurren todos los procesos de toma de decisiones. Es el lugar en el que ahora deciden que no pedirán carne en la cena.

Mirando el cerebro más de cerca, si lo miramos en un corte transversal, podemos advertir que no se ve allí gran estructura. Pero sí hay una gran estructura. Hay células y conexiones, todo está conectado. Hace unos cien años algunos científicos inventaron una tintura celular. Aquí se ve en celeste. Se ven zonas con cuerpos celulares normales coloreados. Como ven es muy irregular. Se ve una gran estructura. La parte exterior del cerebro es el neocórtex. La unidad de procesamiento continuo, si se quiere. Pero ven debajo de eso también. Y en esas zonas blancas están las zonas por las que pasan las conexiones. Quizá haya menor densidad celular. Hay unas 86.000 millones de neuronas en el cerebro. Y, como ven, distribuidas de manera muy irregular. Esta distribución contribuye realmente a sus funciones subyacentes. Y, claro, como dije antes, como ahora podemos mapear la función cerebral podemos llegar a las células individuales.

Veamos en más detalle. Veamos las neuronas. Como dije, hay 86.000 millones de neuronas. Además hay células más pequeñas, como verán. Estas son células de apoyo; astrocitos. Y los propios nervios reciben la entrada. La almacenan y la procesan. Cada neurona se conecta por sinapsis hasta con 10.000 neuronas. Y cada neurona, en gran medida, es única. El carácter único de las neuronas individuales y de las neuronas en el conjunto del cerebro sigue las propiedades fundamentales de su bioquímica subyacente. Estas son las proteínas, que controlan el movimiento de los canales iónicos. Controlan qué célula del sistema nervioso se relaciona con otra. Y, básicamente, controlan todo lo que tiene que hacer el sistema nervioso.

Así que si nos acercamos aún más todas esas proteínas están codificadas en el genoma. Todos tenemos 23 pares de cromosomas: uno de mamá y uno de papá. Y en estos cromosomas hay unos 25.000 genes. Están codificados en el ADN. Y la naturaleza de una célula, que guía su bioquímica subyacente, depende de cuál de esos 25.000 genes está activado y del nivel de activación.

Nuestro proyecto intenta observar esta lectura y entender cuáles de estos 25.000 genes están activados. Para realizar un proyecto así obviamente necesitamos cerebros. Mandamos a nuestros técnicos en busca de cerebros normales. Empezamos en la oficina de un médico forense. Allí llevan a los muertos. Buscamos cerebros normales. Seguimos varios criterios al seleccionar cerebros. Queremos asegurarnos que son de humanos normales de entre 20 y 60 años que tuvieron una muerte natural sin lesiones cerebrales ni antecedentes de enfermedad psiquiátrica, ni presencia de drogas. Hacemos análisis toxicológicos. Somos muy cuidadosos con los cerebros que seleccionamos. Otra condición es que podamos obtener el tejido; el consentimiento para tomar el tejido dentro de las 24 horas de la muerte. Porque tratamos de medir el ARN -la lectura de nuestros genes- es muy lábil, por eso tenemos que movernos con rapidez.

Una nota al margen de la selección de cerebros: debido al modo de recolección y dado que hace falta consentimiento, tenemos más cerebros masculinos que femeninos. Los hombres son más propensos a morir en accidentes en la flor de la vida. Y es mucho más probable obtener el consentimiento del cónyuge, la esposa, que al revés.

(Risas)

Lo primero que hacemos en el lugar de recolección es recolectar lo que se llama RM. Es decir, una imagen de resonancia magnética o IRM. Es una plantilla estándar sobre la que estructuraremos el resto de los datos. Así que recolectamos RM. Podemos pensarlo como una vista satelital del mapa. Luego recolectamos imágenes con tensores de difusión: el mapa del gran cableado del cerebro. De nuevo, pueden pensarlo como si cartografiaramos las rutas provinciales. Se extrae el cerebro del cráneo y luego se corta en rodajas de un cm. Todo se congela y se envía a Seattle. Allí, tomamos... esto es un hemisferio completo, y lo pasamos por esta cortadora de carne venida a más. Hay una hoja que corta una sección del tejido y se transfiere al portaobjetos. Luego la coloreamos y la escaneamos. Así construimos nuestro primer mapa.

Aquí entran en juego los expertos que realizan tareas básicas de anatomía. Pueden pensarlo como fronteras entre provincias, esas líneas bastante gruesas. A partir de esto podemos fragmentar el cerebro en trozos que luego pondremos en un criostato más pequeño. Aquí mostramos este tejido congelado, que se corta. Tiene 20 micrones de espesor, como el cabello de un bebé. Y recuerden, está congelado. Aquí ven que se usa la vieja tecnología del pincel. Tomamos un portaobjetos. Luego derretimos la lámina cuidadosamente. Después pasa por un robot que lo colorea para que los anatomistas lo observen en detalle.

Esto es lo que se verá bajo el microscopio. Se ven conjuntos y configuraciones de células grandes y pequeñas en grupos y en varios lugares. A partir de ahí es rutina. Ellos saben dónde trabajar. Y construyen un atlas de referencia. Este es un mapa más detallado.

Los científicos usan esto para volver a otra pieza de tejido y hacer la microdisección láser. El técnico toma las instrucciones, escribe por allí y luego el láser corta. Allí ven el corte del punto azul. Y ese tejido se desprende. Pueden ver en el portaobjetos lo que sucede en tiempo real. Debajo hay un contenedor que recolecta ese tejido. Tomamos ese tejido purificamos su ARN mediante varias tecnologías básicas y luego le ponemos una etiqueta fluorescente. Tomamos el material etiquetado y lo ponemos en algo llamado micromatriz.

Esto parece un puñado de puntos pero cada uno de estos puntos es una pieza única del genoma humano que identificamos en un cristal. Esto contiene unos 60.000 elementos así que medimos muchas veces varios genes de los 25.000 genes del genoma. Y al tomar una muestra e hibridarla con eso obtenemos una huella única, si se quiere, que cuantifica los genes activos en la muestra.

Hacemos esto una y otra vez para cada cerebro. De cada cerebro tomamos más de mil muestras. Esta zona de aquí es el hipocampo. Se relaciona con el aprendizaje y la memoria y contribuye con cerca de 70 muestras de esas miles. Por eso cada muestra nos da unos 50.000 datos con medidas repetidas, y hay unas mil muestras.

Hay unos 50 millones de datos para cada cerebro. Hasta ahora tenemos datos equivalentes a dos cerebros. Hemos juntado todo en una sola cosa y les mostraré el aspecto de esa síntesis. Básicamente es un gran conjunto de información disponible gratis para cualquier científico del mundo. Ni siquiera deben registrarse para usar esta herramienta para analizar los datos y encontrar algo interesante. Estas son las modalidades que consolidamos. Empezarán a reconocer cosas a partir de lo ya habíamos recolectado. Esta es la RM que proporciona el marco. Hay un control a la derecha que permite girar, permite aumentar, permite resaltar estructuras individuales.

Pero, lo más importante, ahora mapeamos en este marco anatómico, un marco común para que se entienda dónde se activan los genes. Los niveles rojos son lugares en los que se activan mucho los genes. Las zonas verdes son más bien frías, no se encienden. Y cada gen deja una huella. Recuerden que analizamos los 25.000 genes del genoma y que tenemos todos los datos disponibles.

¿Qué pueden aprender los científicos de estos datos? Empezamos a ver estos datos nosotros mismos. Hay cosas básicas que querríamos entender. Dos grandes ejemplos son los medicamentos Prozac y Wellbutrin. Son antidepresivos recetados comúnmente. Recuerden que analizamos genes. Los genes envían instrucciones para crear proteínas. Las proteínas son el objetivo de los medicamentos. Las medicinas se adhieren a las proteínas y las apagan, etc. Si queremos entender el funcionamiento de los medicamentos entender cómo actúan de la forma que queremos, y también de la forma que no queremos. Sus efectos secundarios, etc., queremos ver dónde se activan esos genes. Y, por primera vez, podemos hacerlo. Podemos hacerlo en varias personas analizadas.

Ahora miraremos en el cerebro. Podemos ver esta huella única. Y tenemos una confirmación de que, de hecho, el gen se activa con Prozac en estructuras serotoninérgicas, algo de lo que ya se sabe que afecta pero también podemos ver el todo. También vemos zonas que nadie ha visto antes y allí vemos esos genes encendidos. Es muy interesante como efecto secundario. Otra cosa que se puede hacer con algo así dado que es un ejercicio de comparación de patrones, porque hay una huella única, podemos barrer todo el genoma y encontrar otras proteínas que tengan una huella similar. Así que si investigan medicinas, por ejemplo, pueden analizar todo un listado de lo que el genoma ofrece para encontrar quizá mejores objetivos y optimizarlas.

A muchos les resultarán familiares los estudios sobre el genoma publicados en las noticias y que dicen: "Los científicos descubrieron el gen o los genes que afectan X". Los científicos publican a menudo este tipo de estudios. Y son geniales. Analizan grandes poblaciones. Miran todos sus genomas y tratan de encontrar zonas de mucha actividad que tengan una relación causal con los genes. Pero de estos ejercicios obtenemos una lista de genes. Se nos dice qué, pero no dónde. Para los investigadores es muy importante que hayamos creado este recurso. Ahora pueden venir y empezar a obtener pistas de esa actividad. Pueden empezar a buscar vías comunes... de otras formas antes inexistentes.

Creo que esta audiencia en particular entiende la importancia de la individualidad. Pienso que como humanos tenemos diferentes antecedentes genéticos, todos vivimos vidas separadas. Pero el hecho es que son similares en más del 99%. Somos similares a nivel genético. Y hallamos que incluso a nivel de la bioquímica cerebral somos bastante similares. Esto demuestra no el 99%, pero casi el 90% de correspondencia en un corte razonable así que todo en la nube está correlacionado. Luego encontramos valores extremos que están fuera de la nube. Y los genes son interesantes pero muy sutiles. Hay un mensaje importante para llevarse a casa y es que aún si bien celebramos las diferencias somos muy similares incluso a nivel cerebral.

¿Cómo son esas diferencias? Este es el ejemplo de un estudio que hicimos para analizar esas diferencias y son muy sutiles. Aquí los genes se encienden en un tipo individual de célula. Estos dos genes son buenos ejemplos. Uno se llama RELN... participa en las claves tempranas del desarrollo. El DISC1 es un gen ausente en la esquizofrenia. Estas no son personas con esquizofrenia pero muestran cierta variación de la población. Y aquí vemos en los donantes uno y cuatro, que son la excepción a los otros dos, esos genes se activan en un subconjunto muy específico de células. Este precipitado de color púrpura oscuro dentro de la célula nos dice que allí hay un gen activo. Se deba o no a los antecedentes genéticos de una persona o a sus experiencias no lo sabemos. Esos estudios requieren de poblaciones mucho más grandes.

Terminaré con una nota final sobre la complejidad del cerebro y lo que falta por recorrer. Creo que estos recursos son muy valiosos. Son una guía para investigadores. Pero en este momento sólo vimos un puñado de personas. Sin duda incorporaremos más. Terminaré diciendo que las herramientas existen, que es un continente inexplorado, sin descubrir. Es la nueva frontera, si se quiere. Y para los intrépidos, intimidados por la complejidad del cerebro, el futuro aguarda.

Gracias.

(Aplausos)