Paul Rothemund beschreibt DNA-Origami

Über die Definition von Leben wird heftig debattiert. Schließt sie die Fortpflanzung mit ein, oder den Stoffwechsel, oder Evolution? Ich weiß die Antwort darauf nicht, also sage ich es euch nicht. Aber ich sage, dass Leben auch Berechnung umfasst. Das ist also ein Computerprogramm. Hochgefahren in einer Zelle, würde das Programm ausgeführt und es könnte zu dieser Person führen, oder mit einer kleinen Änderung zu dieser, oder mit einer anderen kleinen Änderung zu dieser, oder mit einer größeren Änderung zu diesem Hund, oder diesem Baum, oder dem Wal hier.

Wenn wir diese Metapher eines Genoms als Programm nun ernst nehmen, dann müssen Sie bedenken, dass Chris Anderson ein Computer-erzeugter Gegenstand ist, wie auch Jim Watson, Craig Venter, und alle von uns. Und indem wir uns von der Wahrheit dieser Metapher überzeugen, gibt es viele Ähnlichkeiten zwischen genetischen und Computer-Programmen, die helfen, uns zu überzeugen. Die für mich faszinierendste ist die seltsame Sensibilität gegenüber kleinen Veränderungen, die zu großen Veränderungen in der biologischen Entwicklung führen – im Output. Eine kleine Mutation kann aus einer zweiflügeligen Fliege eine vierflügelige machen. Oder sie könnte einer Fliege statt Fühlern Beine anbauen. Oder, falls Sie "Die Braut des Prinzen" kennen, einen sechsfingrigen Mann schaffen.

Ein Kennzeichen von Computerprogrammen ist genau diese Sensibilität für kleine Veränderungen. Wenn Sie einen Dollar auf dem Konto haben und nur ein einziges Bit verändern, könnten Sie am Ende tausend Dollar haben. Diese kleinen Änderungen sind Dinge, die – denke ich, darauf hindeuten, dass eine komplizierte Berechnung unter diesen verstärkten, großen Veränderungen geschieht.

Nun deutet also alles darauf hin, dass molekulare Programme der Biologie zugrundeliegen und die Biologie zeigt die Macht molekularer Programme. Ich möchte gerne diese Programme schreiben, um eventuell Technologie damit zu bauen. Und davon gibt es eine Menge Leute, eine Menge synthetischer Biologen tun das, wie Craig Venter. Sie konzentrieren sich auf die Verwendung von Zellen. Sie sind zellen-orientiert. Meine Freunde, molekulare Programmierer, und ich haben eine Art biomolekulare Herangehensweise. Wir wollen DNA, RNA und Proteine verwenden, und neue Sprachen konstruieren, um Dinge von Grund auf zu schaffen, indem wir Biomoleküle verwenden, was möglicherweise nichts mit Biologie zu tun hat. Das hier sind also alle Maschinen in einer Zelle. Dort ist eine Kamera. Hier sind die Solarzellen der Zelle, ein paar Schalter, die Gene ein- und ausschalten, die Träger der Zelle, Motoren, die Muskeln bewegen. Meine kleine Gruppe molekularer Programmierer versucht, all diese Teile aus DNA nachzubauen. Wir sind keine DNA-Fanatiker, aber DNA ist das Material, das am billigsten, am verständlichsten und am leichtesten programmierbar ist. Und sobald andere Dinge leichter zu verwenden sind – vielleicht Protein – dann arbeiten wir mit denen.

Wenn es uns gelingt, wie wird molekulares Programmieren aussehen? Man sitzt vorm Computer. Man entwirft so etwas wie ein Handy, und in sehr abstrakter Sprache beschreibt man dieses Handy. Dann nimmt man einen Compilerprogramm, das diese Beschreibung nimmt und sie in tatsächliche Moleküle umwandelt, die zu einem Synthesizer gesendet werden können, und dieser Synthesizer verpackt diese Moleküle in einen Samen. Und wenn man diesen Samen gießt und mit Nährstoffen versorgt, dann liefert er uns eine Wachstumsberechnung, eine molekulare Berechnung, und baut einen elektronischen Computer. Und falls meine Überzeugung noch nicht klargeworden sind, ich glaube, dass es im Leben um molekulare Computer geht, die elektrochemische Computer bauen, die elektronische Computer bauen, die zusammen mit elektrochemischen Computern neue molekulare Computer bauen werden, die neue elektronische Computer bauen können, usw.

Und wenn Sie mir das alles abkaufen, und auch denken, dass Leben Berechnung ist, so wie ich, dann schauen Sie sich die großen Fragen aus Sicht eines Informatikers an. Eine große Frage ist also: Woher weiß ein Baby, wann es zu wachsen aufhören soll? Und was molekulares Programmieren betrifft: Woher weiß denn das Handy, wann es zu wachsen aufhören soll? (Lachen) Oder wie weiß ein Computerprogramm, wann es anhalten soll? Genauer gesagt, woher weiß man, ob ein Programm je aufhört? Es gibt noch andere solcher Fragen. Eine von ihnen ist Craig Venters Frage. Ich glaube ja, er ist eigentlich ein Informatiker. Er fragt, wie groß ist das kleinste Genom, das mir einen funktionierenden Mikroorganismus geben kann? Wie wenige Gene kann ich verwenden? Das ist genau analog zu der Frage, was das kleinste Programm ist, das ich schreiben kann, das sich genau so wie Microsoft Word verhält? (Lachen) Und so wie er kleinere Bakterien programmiert, wie er Genome programmiert, die funktionieren werden, so können wir kleinere Programme schreiben, die das tun, was Microsoft Word macht.

Aber bei molekularen Programmen ist unsere Frage: Wie viele Moleküle müssen wir in diesen Samen tun, um ein Handy zu erhalten? Wie weit können wir die Zahl reduzieren? Das sind große Fragen in der Informatik. Das sind alles Fragen der Komplexität, und laut Informatik sind diese Fragen sehr schwierig. Fast – viele von ihnen sind unmöglich. Aber in einigen Fällen können wir schon Antworten äußern. Ich werde also diese Fragen stellen für die DNA-Strukturen, über die ich als nächstes rede. Das hier ist normale DNA, was man für normale DNA hält. Sie hat zwei Stränge, sie ist eine Doppelhelix, und die As, Ts, Cs und Gs halten durch ihre Verbindung die Stränge zusammen. Ich werde es manchmal so aufzeichnen, nur, damit ich Sie nicht erschrecke. Wir wollen uns einzelne Stränge ansehen, nicht die Doppelhelix. Wenn wir sie synthetisieren, hat sie nur einen Strang. Wir können also den blauen Strang in einem Röhrchen haben und einen orangefarbenen im anderen Röhrchen, und wenn sie nur einen Strang hat, ist sie schwabbelig. Wenn man sie vermischt, ergeben sie eine feste Doppelhelix. In den letzten 25 Jahren arbeiteten Ned Seeman und ein paar seiner Nachfolger hart daran, wunderschöne dreidimensionale Strukturen zu erstellen, indem diese Reaktion der DNA-Stränge ausgenutzt wird. Viele ihrer Ansätze sind zwar elegant, dauern aber lange. Sie können ein paar Jahre dauern, oder sind schwierig zu entwerfen.

Also dachte ich mir vor ein paar Jahren eine neue Methode aus, die ich DNA-Origami nenne, und die so einfach ist, dass man sie selbst zuhause in der Küche verrichten kann und das Zeug auf dem Laptop entwerfen. Aber um das zu tun, wird ein einzelner, langer DNA-Strang benötigt. Theoretisch kommt man da nur schwer ran. Also kann man sich einer natürlichen Quelle bedienen. Sie können in dieses Computer-generierte Produkt hineinsehen, und es hat ein doppelt gewundenes Genom – das nützt uns nichts. Man kann in seinen Darm schauen. Es gibt Milliarden Bakterien. Die nützen uns auch nichts. Wieder doppelt gewunden, aber sie sind mit einem Virus infiziert, der ein schönes, langes, einzeln gewundenes Genom hat, das wir wie ein Stück Papier falten können. Und das machen wir so.

Das ist Teil dieses Genoms. Wir geben noch etwas kurze, synthetische DNA dazu, die ich Krampen nenne. Jede einzelne hat eine linke Hälfte, die den langen Strang festhält, und eine rechte Hälfte, die ihn an einer anderen Stelle festhält, und so wird der lange Strang so zusammengefügt. Unterm Strich falten sich so viele von ihnen auf diesem Strang in so etwas wie ein Rechteck.

Davon können wir kein Video aufnehmen, aber Shawn Douglas aus Harvard hat uns das schön visualisiert. Hier haben wir einen langen Strang mit ein paar kurzen dran. Und dann mischen wir diese Stränge zusammen. Wir erhitzen sie, fügen etwas Salz hinzu, erhitzen sie fast bis zum Siedepunkt und kühlen sie ab, und während des Abkühlens fixieren die kurzen Stränge die langen und es bildet sich eine Struktur heraus. Und Sie können sehen, wie sich hier eine Doppelhelix formt. Wenn Sie sich DNA-Origami anschauen, können Sie erkennen, dass sie, obwohl es zunächst kompliziert scheint, nur ein Haufen Doppelhelices ist, die parallel liegen, und sie werden dort zusammengehalten, wo kurze Stränge an einer Helix entlang verlaufen und dann zu einer anderen springen. Es gibt also einen Strang, der so verläuft, entlang der Helix, sich fixiert – dann springt er zu einer anderen Helix und kommt zurück. Das fixiert den langen Strang so.

Um nun zu zeigen, dass wir beliebige Formen und Muster, die wir wollten, erzeugen können, versuchte ich mich an so einer Form. Ich wollte DNA zu etwas falten, das über dem Auge hoch geht, an der Nase runter, die Nase hoch, um die Stirn, wieder runter und dann in so einem Kringel endet. Und, so dachte ich, wenn das funktioniert, geht alles. Also sollte das Computerprogramm die Krampen dafür entwerfen. Ich bestellte sie, sie kamen mit FedEx. Ich vermischte sie, erhitzte sie und ließ sie abkühlen, und bekam 50 Milliarden grinsender Gesichter, die in einem einzelnen Wassertropfen herumschwimmen. Und jedes von ihnen ist einfach ein Tausendstel so breit wie ein menschliches Haar, okay?

Sie schweben da also alle in der Lösung herum. Um sie zu sehen, müssen wir sie auf eine klebrige Oberfläche bekommen. Also kippen wir sie auf eine Oberfläche und sie kleben daran fest, und dann machen wir ein Bild mittels Rasterkraftmikroskopie. Es gibt eine Nadel, wie bei einem Plattenspieler, die sich auf der Oberfläche hin- und zurückbewegt, rauf und runter, und die Höhe der ersten Oberfläche ertastet. Sie fühlt das DNA-Origami. Hier ist das Rasterkraftmikroskop an der Arbeit, und man sieht, dass die Landung etwas hart ist. Beim Reinzoomen sehen wir schwache Kiefer, die über ihre Köpfe klappen, und einige ihrer Nasen wurden eingeschlagen, aber sonst ganz gut. Man kann sich reinzoomen und sogar den kleinen Kringel sehen, diesen kleinen Nano-Ziegenbart.

Und das Tolle daran ist, dass es jeder tun kann. Und ungefähr ein Jahr später bekam ich überraschenderweise dies in der Post. Weiß jemand, was das ist? Was ist es? Es ist China, nicht wahr? Folgendes war passiert: Eine Studentin in China, Lulu Qian, legte saubere Arbeit hin. Sie schrieb ihre ganz eigene Software, um dieses DNA-Origami zu entwerfen und zu bauen, eine wunderbare Darstellung von China, sogar mit Taiwan, und es hängt im Prinzip an der kürzesten Leine der Welt, nicht? (Lachen) Das funktioniert also echt gut und man kann Muster sowie auch Formen bauen, okay? Und man kann eine Karte von Amerika erstellen und DNA mit DNA buchstabieren.

Und hier ist was Tolles... also das sieht alles ein bisschen nach Nano-Kunst aus, aber diese Nano-Kunst stellt sich als Grundlage für das Erstellen von Nano-Schaltkreisen heraus. Also kann man Schaltkreiskomponenten auf die Krampen setzen, wie eine Glühbirne und einen Schalter. Dann wartet man, bis es fertig ist, und bekommt eine Art Schaltkreis. Und dann kann man vielleicht die DNA wegspülen und hat nur den Schaltkreis. Das haben also Kollegen von mir am Caltech getan. Sie nahmen ein DNA-Origami, organisierten ein paar Nano-Röhrchen aus Kohlefasern und schlossen hier einen Schalter an, testeten es und bewiesen, dass es wirklich ein Schalter ist. Das ist nur ein einzelner Schalter. Für einen Computer braucht man eine halbe Milliarde, es ist also noch ein weiter Weg. Aber es sieht sehr vielversprechend aus, denn das Origami kann Teile von einem Zehntel der Größe von denen in einem normalen Computer bauen. Das sieht also sehr gut aus für den Bau kleiner Computer.

Kehren wir jetzt zu dem Compiler zurück. Das DNA-Origami ist ein Beweis, dass der Compiler funktioniert. Man beginnt also mit etwas im Computer. Man bekommt eine abstrakte Beschreibung des Programms, eine abstrakte Beschreibung des Origamis. Man kann es zu Molekülen zusammensetzen und dann an einen Synthesizer schicken, und es funktioniert wirklich. Und jetzt hat eine Firma sogar ein nettes Programm gemacht. Es ist viel besser als mein Code, der war etwas hässlich, und so können wir das auf eine schöne, visuelle und computerunterstützte Art entwerfen.

Natürlich könnte man jetzt sagen, wieso ist denn DNA-Origami nicht das Ende der Geschichte? Hier haben wir den molekularen Compiler, damit können wir tun, was wir wollen. Man kann es aber nicht skalieren. Wenn man also aus DNA-Origami einen Menschen bauen will, braucht man einen langen Strang, der 10 Billionen Billionen Basen lang ist. Das sind drei Lichtjahre DNA, daraus wird also nichts. Und so wenden wir uns einer anderen Technologie zu, die wir algorithmische Selbstassemblierung der Bausteine nennen. Sie wurde von Erik Winfree initiiert, und diese Methode kann Bausteine von einem Hundertstel der Größe eines DNA-Origami verarbeiten. Man zoomt rein, es gibt nur vier DNA-Stränge, und auf ihnen sitzen einzelne Teilstränge, die sich an andere Bausteine heften können, wenn sie passen. Und diese Bausteine stellen wir gern als kleine Quadrate dar. Wenn man sich ihre klebrigen Enden ansieht, diese DNA-Stückchen, dann sieht man, dass sie ein Schachbrettmuster bilden. Also wird aus ihnen ein kompliziertes, sich selbst montierendes Schachbrett. Und der springende Punkt daran ist, falls das jemand verpasst hat, dass die Bausteine eine Art molekulares Programm sind, die Muster ausgeben können. Und ein faszinierender Aspekt daran ist, dass ein jedes Computerprogramm in eines dieser Bausteinprogramme übersetzt werden kann, besonders Zähler. Man kann also einen Satz Bausteine vorbereiten, die bei ihrer Verbindung einen kleinen binären Zähler formen, und kein Schachbrett. Man kann die Binärzahlen fünf, sechs und sieben ablesen.

Und um diese Berechnungen auf den richtigen Weg zu bringen, braucht man eine Art Input, einen Samen sozusagen. Dafür kann man DNA-Origami verwenden. Man kann die Zahl 32 auf die rechte Seite eines DNA-Origami kodieren, und wenn man diese zählenden Bausteine hinzufügt, dann beginnen sie zu zählen – sie erkennen die 32 und hören bei 32 auf. Wir haben also eine Methode gefunden, ein molekulares Programm zum wissentlichen Aufhören zu bringen. Es weiß, wann es nicht mehr weiterwachsen soll, weil es zählen kann. Es weiß, wie groß es ist. Das beantwortet also die erste Frage, die ich vorhin erwähnte. Es sagt uns aber nicht, wie Babies das hinkriegen.

Jetzt können wir versuchen, mit diesem Zählen größere Dinge zu erreichen, die DNA-Origami normalerweise nicht kann. Hier ist das DNA-Origami, und wir können eins tun, wir schreiben 32 auf beide Seiten des DNA-Origami, und können nun unsere Gießkanne verwenden und mit Bausteinen gießen, und daraus wachsen dann Bausteine und formen ein Quadrat. Der Zähler dient als Vorlage, der einen Baustein in der Mitte ausfüllen soll. Uns ist es also gelungen, etwas viel größeres als DNA-Origami zu erschaffen, indem wir DNA-Origami und Bausteine verbunden haben. Und das Tolle daran ist, man kann es umprogrammieren. Man kann einfach ein paar DNA-Stränge in der binären Darstellung ändern und bekommt 96 anstatt 32. Und wenn man das tut, hat das Origami dieselbe Größe, aber unser Quadrat ist am Ende dreimal so groß.

Das fasst also zusammen, was ich vorhin über Entwicklung erzählte. Wir haben ein sehr sensibles Computerprogramm, wo kleine Änderungen – winzige, einzelne Mutationen – etwas nehmen, das ein Quadrat einer Größe schuf, und daraus etwas viel Größeres machen. Und das – die Verwendung von Zählern zur Berechnung und zum Bau dieser Dinge durch diese Art Entwicklungsprozess ist etwas, das sich auch auf Craig Venters Frage auswirkt. Also kann man fragen: "Wie viele DNA-Stränge braucht man, um ein Quadrat einer bestimmten Größe zu bauen?" Wenn wir ein Quadrat der Größe 10, 100 oder 1.000 machen wollten, wenn wir nur DNA-Origami dazu verwendeten, dann entspräche die benötigte Anzahl der DNA-Stränge der Größe des Quadrats im Quadrat: Wir brauchten also 100, 10.000 oder eine Million DNA-Stränge. Das können wir uns nicht so recht leisten. Aber wenn wir unsere Berechnungen nehmen – wir nehmen Origami, und ein paar zählende Bausteine – dann geht das auch mit 100, 200 oder 300 DNA-Strängen. Und so können wir die Zahl der verwendeten DNA-Stränge mit nur ein bisschen Zählen und Berechnung exponentiell verringern. Berechnung ist also eine sehr effektive Art, die Anzahl der zum Bau benötigten Moleküle zu reduzieren und die Größe des zu bauenden Genoms zu reduzieren.

Und schließlich komme ich zu der verrückten Idee zurück, dass Computer Computer bauen. Schauen Sie sich das Quadrat an, das wir mit dem Origami gebaut haben, und die Zähler, die aus ihm wachsen, sein Muster ist exakt das Muster, das wir brauchen, um einen Speicher zu erschaffen. Befestigen wir also ein paar Drähte und Schalter an den Bausteinen – wir heften sie also nicht an die Stränge, sondern an die Bausteine – dann bauen sie die komplizierteren Schaltkreise selbst zusammen, die Demultiplexer-Schaltkreise, die wir für diesen Speicher brauchen. Also können wir einen komplizierten Schaltkreis schaffen, indem wir nur ein bisschen Berechnung verwenden. Es ist ein molekularer Computer, der einen elektronischen baut. Und jetzt fragt ihr: "Wie weit sind wir auf dieser Straße?" Experimentell haben wir das im vergangenen Jahr getan. Hier ist ein Rechteck aus DNA-Origami, und hier wachsen ein paar Bausteine daraus. Und man kann sehen, wie sie zählen. Eins, zwei, drei, vier, fünf, sechs, neun, zehn, elf, zwölf, siebzehn. Da sind ein paar Fehler drin, aber wenigstens zählt es in eine Richtung. (Lachen)

Diese Idee hatten wir vor neun Jahren, und das ist die ungefähre Zeitkonstante, die wir zum Erreichen dieser Dinge benötigen. Ich würde sagen, wir haben viel geschafft. Wir haben ein paar Ideen, wie wir diese Fehler lösen, Und ich glaube, dass wir in den nächsten 5 bis 10 Jahren die Quadrate herstellen können, die ich beschrieben habe, und vielleicht sogar ein paar der selbstmontierten Schaltkreise.

Was möchte ich euch allen aus diesem Vortrag mitgeben? Ich möchte, dass ihr euch bewusst seid, dass das Leben, um seine sehr diversen und komplexen Formen zu erschaffen, Berechnung verwendet. Und die verwendeten Berechnungen sind molekular, und um das zu verstehen und es besser in den Griff zu bekommen, wie Feynman sagte, müssen wir etwas bauen, um es zu verstehen. Also werden wir Moleküle nehmen und das alles umbauen, es von Grund auf zu erbauen, indem wir DNA so verwenden, wie die Natur es nie beabsichtigte, indem wir DNA-Origami verwenden, und das soll diese algorithmische Selbstassemblierung begründen.

Und das ist alles schon ziemlich cool, aber was ihr aus diesem Vortrag mitnehmen solltet, vielleicht aus einer dieser großen Fragen, ist dass sich die molekulare Programmierung nicht ums Erschaffen von Spielereien dreht. Es geht nicht nur um – es geht nicht um selbstmontierte Handys und Schaltkreise. Es geht aber darum, mithilfe der Informatik große Fragen in einem neuen Licht zu betrachten, neue Versionen dieser großen Fragen zu stellen und zu verstehen, wie die Biologie solche faszinierenden Dinge schaffen kann. Danke. (Applaus)