Mina Bissell: Experimente, die zu einem neuen Verständnis von Krebs führen

Nun, normalerweise mag ich Cartoons nicht besonders. Viele finde ich gar nicht so lustig. Ich finde sie eher seltsam. Aber diesen Cartoon hier, aus dem New Yorker, den liebe ich.

(Text: Denke nie, nie außerhalb der Kiste.) (Lachen)

Der Mann sagt also zu der Katze: "Wag es ja nicht, quer zu denken." Nun, es tut mir leid, ich war immer die Katze. Ich wollte immer um die Ecke denken. Und das ist teilweise der Grund, weshalb ich mit diesem Hintergrund, als Chemikerin und Bakteriengenetikerin, zu diesem Beruf kam. Also, was die Leute mir über die Ursache von Krebs, die Auslöser von Krebs erzählten, oder auch, warum du bist, wer du bist, das machte keinen Sinn.

Lassen Sie mich kurz erklären, warum ich das dachte und was ich unternahm. Aber zu Anfang muss ich Ihnen eine sehr, sehr kurze Lektion in Entwicklungsbiologie erteilen und entschuldige mich gleich bei denen, die etwas von Biologie verstehen. Als Ihre Mutter und Ihr Vater sich kennenlernten, gab es da ein befruchtetes Ei, dieses runde Ding mit dem kleinen Fleck. Es wächst und wächst und dann wird es zu diesem attraktiven Mann.

(Applaus)

Also, dieser Mann, mit all den Zellen in seinem Körper, alle haben dieselbe genetische Information. Wie also wurde seine Nase zur Nase, sein Ellbogen zu seinem Ellbogen, und warum wachte er nicht eines morgens auf und hatte seine Nase in seinen Fuss verwandelt? Das könnte sie. Sie hat die genetischen Informationen. Sie erinnern sich alle an Dolly. Sie entstammte einer einzelnen Brustzelle. Warum also tut sie das nicht? Nun, raten Sie mal, wieviele Zellen er in seinem Körper hat. Irgendwo zwischen 10 Trillionen und 70 Trillionen Zellen sind in seinem Körper. Trillionen! Nun, wie haben all diese Zellen, alle mit demselben genetischen Material, all diese verschiedenen Gewebe produziert? Und so wird die Frage, die ich vorher stellte noch interessanter, bedenkt man das enorme Ausmaß in jedem unserer Körper.

Nun, die dominante Krebstheorie würde sagen, dass es da ein einzelnes Onkogen in einer einzigen Krebszelle gibt und dass diese dich zu einem Krebsopfer macht. Nun, das hat für mich keinen Sinn gemacht. Wissen Sie überhaupt, wie eine Trillion aussieht? Hier, schauen wir sie uns an. Da kommt sie, diese Nullen nach Nullen und Nullen. Jetzt, falls 0,0001 dieser Zellen mutieren und 0,00001 Krebs bekommen, dann werden Sie zu einem Klumpen Krebs. Dann haben Sie überall Krebs. Aber so ist es nicht. Warum nicht?

Und so entschied ich über die Jahre aufgrund einer Reihe von Experimenten, dass dies aufgrund von Kontext und Architektur so ist.

Und lassen Sie mich rasch ein entscheidendes Experiment erklären, das dies zeigen konnte. Zu Anfang begann ich mit diesem Virus zu arbeiten, der einen üblen Tumor in einem Huhn verursacht. Rous hat ihn 1911 entdeckt. Es war der erste Krebsvirus, den man entdeckt hat. Und wenn ich ihn "Onkogen" nenne, so bedeutet das "Krebsgen". Er hat also ein Filtrat gemacht, seinen Filter genommen also die Flüssigkeit, die entstand, nachdem er den Tumor durch einen Filter gedrückt hatte, und er injizierte ihn einem anderen Huhn und bekam einen weiteren Tumor.

Die Wissenschaftler waren sehr aufgeregt und sagten: "Ein einzelnes Onkogen schafft das. Alles, was es braucht, ist ein einzelnes Onkogen." Also haben sie Zellen in Kulturen gegeben, Hühnerzellen, haben den Virus dazugegeben, und dann hat sich das aufgestapelt und sie sagten: "Das ist bösartig, das ist normal."

Und wieder hat das für mich keinen Sinn gemacht. Aus verschiedenen Gründen nahmen wir dann dieses Onkogen, haben es mit einem blauen Marker versehen und es dann in die Embryos injiziert. Jetzt schauen Sie sich das an. Da sieht man diese wunderschöne Feder im Embryo. Jede dieser blauen Zellen ist ein Krebsgen in einer Krebszelle und sie sind Teil der Feder. Als wir die Feder herauslösten und sie in eine Schale gaben, hatten wir eine Masse an blauen Zellen. Im Huhn bekommst du also einen Tumor, im Embryo aber nicht. Du löst sie heraus, tust sie in eine Schale und bekommst wieder einen Tumor. Was bedeutet das? Das bedeutet, dass die Mikroumgebung und der Kontext, der diese Zellen umgibt, dem Krebsgen und der Krebszelle tatsächlich sagen, was sie zu tun haben.

Und jetzt nehmen wir ein normales Beispiel. Als normales Beispiel nehmen wir die menschliche Brustdrüse. Ich forsche über Brustkrebs. Hier ist eine hübsche menschliche Brust. Viele von Ihnen wissen, wie sie aussieht, außer dass es in der Brust drin all diese hübschen, sich entwickelnden, baumähnlichen Strukturen gibt. Wir entschieden uns, dass wir Folgendes tun wollten, nämlich ein kleines Stückchen Brustdrüse nehmen, das "Drüsenbeere" heißt, in der all diese kleinen Dinge in der Brust drin sind, durch die die Milch fließt, und am Ende der Nippel kommt sie durch die kleine Röhre, wenn das Baby nuckelt.

Und wir sagten: "Wunderbar!" Schauen wir uns diese hübsche Struktur an. Wir wollen diese Struktur nehmen und uns fragen: "Wie machen die Zellen das?" Also nahmen wir die roten Zellen – man sieht, dass die roten Zellen von blauen umgeben sind, andere Zellen, die Druck ausüben, und dahinter ist Material, von dem die Leute dachten, es sei in erster Linie inert, dass es nur eine Struktur aufweise, damit es in Form bleibt, und wir waren die Ersten, die es vor vielen, vielen Jahren mit dem Elektronenmikroskop fotografierten. Sie sehen, dass diese Zelle eigentlich ziemlich hübsch ist. Sie hat ein Unten, sie hat ein Oben, Sie sondert Tropfen um Tropfen Milch ab, weil sie von einer frühschwangeren Maus stammt.

Wenn man diese Zellen nimmt und in eine Schale gibt, dann sehen sie nach drei Tagen so aus. Sie vergessen vollkommen. Wenn man sie also rausnimmt und in eine Schale gibt, dann machen sie keine Milch mehr. Sie vergessen vollständig. Hier ist zum Beispiel ein hübscher, gelber Tropfen Milch auf der linken Seite, aber nichts davon auf der rechten. Schauen Sie sich die Zellkerne an. Der Kern der Zelle auf der linken Seite ist im Tier, der rechts ist in der Schale. Sie sind komplett verschieden.

Und was sagt uns das? Das sagt uns, dass auch hier der Kontext alles beeinflußt. In verschiedenen Kontexten tun Zellen verschiedene Dinge. Aber wie macht sich der Kontext bemerkbar? Nun, Einstein hat gesagt: "Eine Idee, die nicht zuerst wahnwitzig scheint, ist hoffnungslos." Sie können sich jetzt die Menge an Skepsis vorstellen, die mir entgegenschlug. Ich konnte kein Geld dafür beschaffen, konnte eine ganze Menge anderer Dinge nicht machen, aber ich bin so froh, dass alles gut ausgegangen ist.

Also, wir haben einen Abschnitt der Brustdrüsen der Maus gemacht und das sind all diese hübschen Drüsenbeeren. Jedes von diesen Dingern mit dem Rot darum herum sind Drüsenbeeren, und wir sagten: "Okay, lasst uns versuchen, das zu machen." Und ich sagte: "Vielleicht hat dieses rote Zeug um die Drüsenbeeren herum, von dem man denkt, dass es nur ein strukturelles Gerüst ist, vielleicht hat es Informationen. Vielleicht sagt es den Zellen, was sie tun sollen, vielleicht sagt es den Kernen, was zu tun ist." Also sagte ich: "Die extrazelluläre Matrix, das ist dieses Zeug, genannt ECM, gibt Signale von sich und sagt den Zellen, was sie tun müssen."

Also entschieden wir uns dafür, Dinge zu fabrizieren, die so ähnlich aussehen. Wir fanden eine Art zähflüssiges Material, das die richtige extrazelluläre Matrix enthielt, wir legten die Zellen hinein und siehe da! Binnen ungefähr vier Tagen wurden sie umorganisiert und rechts sehen Sie, was wir in einer Kultur erzeugt haben. Links ist, was in einem Tier drin ist, wir nennen es in vivo. Und das in der Kultur war voller Milch. Das hübsche Rot da ist voller Milch. Nun, für das amerikanische Publikum: "We Got Milk!" Bestens. Und hier ist diese wunderbare menschliche Zelle, und Sie können sich vorstellen, dass auch hier der Kontext wichtig ist.

Also, was machen wir als Nächstes? Ich habe eine radikale Hypothese aufgestellt. Ich sagte, wenn es wahr ist, dass Architektur dominiert, dann sollte eine Architektur, die einer Krebszelle zurückgegeben wird, dazu führen, dass die Krebszelle denkt, sie sei normal. Könnte man das machen? Also haben wir es versucht. Um das zu tun, brauchten wir allerdings eine Methode, um normal von bösartig zu unterscheiden. Links ist eine normale Zelle der menschlichen Brust, in dreidimensionales zähflüssiges Gel gelegt, mit einer extrazellulären Matrix, die all diese schönen Strukturen erzeugt. Rechts, sehen Sie, schaut es ziemlich hässlich aus, die Zellen wachsen weiter, wogegen die normalen aufhören. Und hier sieht man unter Vergrößerung die normale Drüsenbeere und den hässlichen Tumor.

Also fragten wir uns, was an der Oberfläche dieser hässlichen Tumore ist? Könnten wir sie zur Ruhe bringen – die haben Signale ausgeschickt wie verrückt und ihre Signalwege waren völlig durcheinander – und sie auf normalen Level zurückbringen? Nun, es war wunderbar. Verblüffend. Das hier bekamen wir. Wir können den bösartigen Phänotyp umkehren.

(Applaus)

Und um Ihnen zu zeigen, dass der bösartige Phänotyp – ich habe nicht einfach einen ausgewählt – hier sind kleine Filmchen, etwas unscharf, aber Sie sehen links die bösartigen Zellen, alle bösartig. Wir fügen zu Beginn einen einzelnen Hemmstoff ein und sehen, was passiert; jetzt sehen sie alle so aus. Wir injizieren sie in die Maus, jene rechts, und keine von ihnen hat Tumore erzeugt. Wir injizieren die anderen in die Maus, 100% Tumore.

Das ist also eine neue Art über Krebs nachzudenken. Es ist eine hoffnungsvolle Art über Krebs nachzudenken. Wir sollten in der Lage sein, auf dieser Ebene mit diesen Dingen umzugehen, und die Schlussfolgerungen sagen, dass Wachstum und bösartiges Verhalten auf der Ebene der Gewebeorganisation reguliert wird, und dass die Gewebeorganisation von der zellulären Matrix und der Mikroumgebung abhängt. Gut, daher interagieren Form und Funktion dynamisch und reziprok miteinander. Und hier sind weitere 5 Sekunden Ruhe, so lautet mein Mantra. Form und Funktion.

Und natürlich fragen wir uns jetzt, wohin wir jetzt gehen? Wir möchten diese Art Denken in die Klinik übertragen. Doch bevor wir das tun, möchte ich, dass Sie denken, dass zu jeder beliebigen Zeit, während Sie hier sitzen, in Ihren 70 Trillionen Zellen, die extrazelluläre Matrix Ihren Kernen Signale sendet, und die Kerne senden Ihrer extrazellulären Matrix Signale und das ist es, wie die Balance gehalten und wiederhergestellt wird.

Wir haben viele Entdeckungen gemacht, wir haben gezeigt, dass die extrazelluläre Matrix zum Chromatin redet. Wir haben gezeigt, dass es kleine DNA-Stücke auf den spezifischen Genen der Brustdrüsen gibt, die tatsächlich auf die extrazelluläre Matrix reagieren. Es hat viele Jahre gebraucht, aber es war sehr lohnenswert.

Und bevor ich zur nächsten Folie springe, möchte ich Ihnen sagen, dass es noch so viele weitere Entdeckungen zu machen gibt. Es gibt so viele Mysterien, die wir noch nicht kennen. Und ich sage immer zu meinen Studenten und Assistenten: "Seid nicht arrogant, weil Arroganz die Neugier tötet." Neugier und Leidenschaft. Sie sollten immer daran denken, was sonst noch entdeckt werden muss. Und vielleicht muss meiner Entdeckung etwas hinzugefügt werden oder sie muss verändert werden.

Nun, wir haben jetzt eine erstaunliche Entdeckung gemacht und eine Assistentin im Labor, eine Ärztin, fragte mich: "Was machen die Zellen, wenn Sie sie hineintun? Was machen sie zu Beginn, wenn sie arbeiten?" Ich sagte: "Ich weiß es nicht, wir haben ihnen nicht dabei zuschauen können. Wir hatten früher nicht so hochauflösende Bilder." Und sie, als Ärztin und an Bilder gewöhnt hat dieses unglaubliche Ding vollbracht. Dies ist eine einzelne menschliche Brustzelle in drei Dimensionen Schauen Sie sie sich an. Sie macht das dauernd. Sie hat eine kohärente Bewegung. Wenn man Krebszellen da hintut, dann bewegen sie sich überallhin. Sie tun das. Sie tun das nicht. Und wenn wir die Krebszelle revertieren, dann macht sie wieder das. Das ist völlig verrückt. Diese Zelle verhält sich also wie ein Embryo. Wie aufregend!

Und so möchte ich mit einem Gedicht abschließen. Ich habe immer englische Literatur geliebt und im College habe ich darüber debattiert, welches ich nehmen soll. Unglücklicherweise oder auch glücklicherweise hat die Chemie gewonnen. Aber hier ist ein Gedicht von Yeats. Ich will nur die letzten beiden Zeilen vorlesen. Es heißt: "Unter den Schulkindern". "Oh Körper schwingend zur Musik / O leuchtender Glanz / Wie [können wir unterscheiden] den Tänzer vom Tanze?" Und hier ist Merce Cunningham. Ich hatte das Glück, mit ihm zu tanzen, als ich jünger war, und hier ist er, ein Tänzer, und während er tanzt ist er sowohl der Tänzer als auch der Tanz. Sobald er aufhört, haben wir keines von beiden mehr. So ist es mit Form und Funktion.

Jetzt möchte ich Ihnen ein aktuelles Bild meiner Gruppe zeigen. Ich habe das Glück, diese großartigen Studenten und Assistenten gehabt zu haben, die mir so viel beigebracht haben, und ich sah viele dieser Gruppen kommen und gehen. Sie sind die Zukunft und ich versuche, ihnen nicht zuviel Angst davor einzujagen, die Katze zu sein und gesagt zu bekommen, dass man nicht querdenken soll.

Ich möchte Sie gerne mit diesem Gedanken zurücklassen. Links ist Wasser, das über einen Strand kommt, aufgenommen von einem NASA-Satelliten. Rechts sehen wir eine Koralle. Nun, wenn wir eine Brustdrüse ausbreiten und das Fett entfernen, sieht sie in einer Schale so aus. Sehen sie gleich aus? Haben sie dasselbe Muster? Warum macht das die Natur immer und immer wieder?

Und ich möchte Ihnen gerne ans Herz legen, dass wir das menschliche Genom sequenziert haben, dass wir alles über die Sequenz der Gene, die Sprache der Gene, das Alphabet der Gene wissen. Jedoch wissen wir nichts, gar nichts über die Sprache und das Alphabet der Form. Dies ist also ein wunderbarer neuer Horizont, etwas Wunderbares zum Entdecken für die Jungen und auch für die leidenschaftlichen Alten, und das bin ich.

Also, los!

(Applaus)