Allan Jones: Et kort over hjernen

Mennesker har længe haft en fascination af den menneskelige hjerne. Vi skemalagt den, vi har beskrevet den, vi har tegnet den, vi har kortlagt den. Ligesom de fysiske kort i vores verden der er blevet særdeles påvirket af teknologi -- tænk på Google Maps, tænk på GPS -- det samme sker for at kortlægge hjernen gennem transformation.

Så lad os kaste et blik på hjernen. De fleste mennesker, når de for første gang kigger på en frisk menneske hjerne siger de, "Det ligner ikke det som man typisk kigger på når nogen viser en en hjerne." Typisk, det man kigger på er en fikseret hjerne. Den er grå. Og dette ydre lag, dette er blodkarvævet, som er utroligt, rundt om den menneskelige hjerne. Dette er blodkarene. 20 procent af ilten kommer fra ens lunger, 20 procent af blodet der bliver pumpet fra ens hjerte, servicerer dette ene organ. Det er dybest set, hvis man holder to knytnæver sammen, er den lidt større end de to knytnæver.

Forskere, mere eller mindre fra slutningen af det 20. århundrede, lærte at de kunne spore blodtilførslen for non-invasivt at kortlægge hvor aktiviteten foregik i den menneskelige hjerne. Så for eksempel, de kan se i den bagerste del af hjernen, som bare vender sig rundt her. Der er lillehjernen; det er den der holder en oprejst lige nu. Den holder mig oprejst. Den er involveret i koordineret bevægelse. I den ene side her, er dette er den temporale cortex. Dette er området hvor den primære auditive behandling foregår -- så I hører mine ord, I sender det op til de højere sprogbehandlingscentre. I den forreste del af hjernen er stedet hvor alle de mere komplekse tanker, beslutningstagning -- det er det sidste der modnes sent i voksenlivet. Det er der al ens beslutningstagning foregår. Det er stedet hvor I lige nu beslutter at I nok ikke vil bestille steaken til aftensmad.

Så hvis man kigger nærmere på hjernen, en af de ting, hvis man ser på det i tværsnit, det man kan se er at man faktisk ikke kan se en masse struktur der. Men der er faktisk en masse struktur. Det er celler og det er ledninger altsammen forbundet. Så for cirka hundrede år siden, opfandt forskere en stof der kunne farve celler. Og det bliver vist her i meget lyst blåt. Man kan se områderne hvor de neuronale celler er farvet. Og det man kan se er meget ujævnt. Man kan se meget mere struktur der. Så den ydre del af den hjerne er neocortex. Det er en kontinuerlig databehandlingsenhed, om man vil. Men man kan også se ting derunder. Og alle disse blanke områder er de områder som forbindelserne går gennem. Det er muligvis ikke så tætte celler. Så der er cirka 86 milliarder neuroner i vores hjerne. Og som I kan se, er de fordelt meget ujævnt. Og hvordan de er blevet fordelt medvirker til deres underliggende funktion. Og selvfølgelig, som jeg nævnte før, siden vi nu kan begynde at kortlægge hjernefunktionerne, kan vi begynde at knytte disse til de individuelle celler.

Så lad os kaste et nærmere blik. Lad os se på neuronerne. Som jeg nævnte, er der 86 milliarder neuroner. Der er også disse mindre celler som I kan se. Dette er støtteceller -- astrocytes glia. Og selve nerverne er dem der modtager input. De opbevarer det, de behandler det. Hver neuron er forbundet via synapser til op til 10.000 andre neuroner i ens hjerne. Og hver neuron er i sig selv stort set unik. Den unikke karakter af både individuelle neuroner og neuroner i en samling i hjernen bliver drevet af fundamentale egenskaber af deres underliggende biokemi. Dette er proteiner. Det er proteiner der styrer ting som ionkanal bevægelsen. De styrer hvem celler i nervesystemet danner par med. Og de styrer dybest set alt som det nervesystemet skal gøre.

Så hvis vi zoomer in på et endnu dybere niveau, alle disse proteiner der er kodet af vores gener. Vi har hver især 23 kromosompar. Vi får et af vores mor, et af vores far. Og på disse kromosomer er det stort set 25.000 gener. De er inkodet i DNA'et. Og en given celles natur driver dens underliggende biokemi bliver dikteret af hvilke af disse 25.000 gener der bliver tændt og på hvilket niveau de bliver tændt på.

Så vores projekt er at forsøge at se på denne udskrift, og forstå hvilke af disse 25.000 gener der bliver tændt. Så for at begynde sådan et stort projekt, havde vi tydeligvis brug for hjerner. Så vi sendte vores laboratorietekniker i byen. Vi søgte normale menneskelige hjerner. Det vi sædvanligvis begynder med er retsmedicinerens kontor. Dette er et sted hvor de døde kommer ind. Vi søger normale menneskelige hjerner. Der er en masse kriterier som vi vælger disse hjerner ud fra. Vi vil være sikre på at vi har normale menneskelige hjerner i alderen mellem 20 og 60, at de døde af naturlige årsager uden skader på hjernen, ingen historie af psykiatriske lidelser, ingen narkotikum om bord -- vi laver en toksikologisk prøve. Og vi er meget forsigtige med de hjerner vi udvælger. Vi udvælger også hjerner hvor vi kan få det væv, hvor vi kan få tilladelse til at tage det væv indenfor 24 timer efter dødstidspunktet. Fordi det vi prøver at måle, RNA'et -- som er aflæsningen af vores gener -- er meget ustabil, så vi skal skynde os.

En sidebemærkning til samlingen af hjerner: På grund af måden vi indsamler dem på, og på grund af at vi kræver tilladelse, har vi faktisk mange flere mandlige hjerner end kvindlige hjerner. Det er meget mere sandsynligt for mænd at dø en utilsigtet død i deres bedste alder. Og det er meget mere sandsynligt at mænds bedre halvdel, kone, giver tilladelse end omvendt.

(Latter)

Så den første ting vi gør det sted hvor vi indsamler er at vi laver det der hedder en MR. Det er magnetisk resonanstomografi -- MRI. Det er en standard skabelon som vi passer resten af vores data på. Så vi indsamler denne MR. Og man kan se på dette som vores fugleperspektiv på vores kort. Det næste vi gør er at vi indsamler det der hedder diffusion tensor imaging. Dette kortlægger den store mængde forbindelser i hjernen. Og igen, man kan se på dette som næsten det at kortlægge vores motorveje, om man vil. Hjernen fjernes fra kraniet, og så bliver den skåret i en-centimeter tykke skiver. Og de bliver frosset, og de bliver sendt til Seattle. Og i Seattle, tager vi disse -- dette er hele den menneskelige hemisfære -- og vi lægger dem i det der dybest set er en avanceret pålægsmaskine. Der er en klinge her som skærer gennem en section af vævet og flytter den til et objektglas. Vi påfører så en af disse farver på det, og vi scanner det. Og det vi så får er vores første kortlægning.

Så det er her eksperterne kommer ind og de laver basale anatomiske opgaver. Man kunne opfatte dette som delstatsgrænser, om man vil, de temmelig brede skitser. Fra dette, er vi i stand til at dele hjernen i flere dele, som vi så kan lægge i en mindre cryostat. Og dette viser kun det her -- dette frosne væv, og det bliver skåret. Dette er 20 my tykt, så dette er cirka bredden på et babyhår. Og husk på, at det er frossen. Så her kan man se, den gammeldagse penselteknologi blive brugt. Vi kan tage et objektglas. Så smelter vi det meget forsigtigt på objektglasset. Det vil så komme ind i robotten der vil putte en af farverne i det. Og vores anatomister vil gå ind og kaste et nærmere blik på det.

Så igen, dette er hvad de ser under et mikroskop. Man kan se samlingerne og konfigurationerne af store og små celler i klynger og forskellige steder. Og derfra er det routine. De ved hvor de skal lave disse opgaver. Og de kan lave det der dybest set er et reference kort. Dette er et mere detaljeret kort.

Vores forskere bruger så dette for at gå tilbage til et andet stykke af det væv og lave det der hedder laser scanning microdissection. Så teknikeren tager instruktionerne. De skriver et sted der. Og så skærer laseren faktisk. Man kan se at den blå prik der skærer. Og det væv falder af. Man kan se det på objektglasset her, det er hvad der sker i real time. Der er en container derunder der opsamler det væv. Vi tager det væv, vi renser RNA ud af det ved at bruge noget basal teknologi, og så putter vi et selvlysende mærke på det. Vi tager det mærkede materiale og vi putter på noget der hedder en microarray.

Nu ligner dette måske en stak prikker for jer, men hver af disse individuelle prikker er faktisk et unikt stykke menneskelig genom som vi har set nede på glasset. Der er groft set 60.000 elementer på det, så vi måler gentagne gange forskellige gener af de 25.000 gener i genomet. Og når vi tager en prøve og vi hybridiserer det til det, får vi et unikt fingeraftryk, om man vil, kvantitativt af hvilke gener der bliver tændt i den prøve.

Dette gør vi igen og igen, denne process for enhver given hjerne. Vi tager mere end tusind prøver for hver hjerne. Det område der bliver vist her hedder hippocampus. Den er involveret i læring og hukommelse. Og den bidrager til cirka 70 prøver af de tusind prøver. Så hver prøve giver os cirka 50.000 datapunkter med gentagede målinger, et tusind prøver.

Så groft set, har vi 50 millioner datapunkter for enhver given menneskelig hjerne. Vi har indtil videre lavet to menneskehjerner af data. Vi har sat det alt sammen til en ting, og jeg vil vise jer hvordan den syntese ser ud. Det er dybest set et stort data sæt med information der er frit tilgængeligt for enhver forsker rundt om i verden. De behøver ikke at logge ind for at komme og bruge dette værktøj, udvinde denne data, finde ud af interessante ting med dette. Så her er behandlingsmetoderne som vi har sat sammen. Man begynder at genkende disse ting fra det vi har indsamlet før. Her er MR'en. Den leverer strukturen. Der er en operatør side på højre side der tillader en at vende, den tillader en at zoome ind, den tillader en at fremhæve individuelle strukturer.

Men vigtigst af alt, vi kortlægger nu ind i denne anatomiske struktur, som er en almindelig struktur for mennesker at forstå hvor generne bliver tændt af en. Så de røde niveauer er hvor et gen bliver tændt i en meget høj grad. Grøn er en slags kølige områder hvor det ikke er tændt. Og hvert gen giver os et fingeraftryk. Og husk på at vi har analyseret alle 25.000 gener i genomet og har al den data til rådighed.

Så hvad kan forskere lære om disse data? Vi er kun begyndt at kigge på denne data selv. Der er nogle basale ting som man skal forstå. To fremragende eksempler er lægemidler, Prozac og Wellbutrin. Dette er almindeligt udskrevne antidepressiv medicin. Husk på, at vi analyserer gener. Gener sender instruktioner om at lave proteiner. Proteiner er mål for lægemidler. Så lægemidler binder sig til proteiner og enten slukker for dem, etc. Så hvis man vil forstå lægemidlers virkemidler, skal man forstå hvordan de virker på de måder man gerne vil have dem til, og også på de måder som man ikke vil have dem til. Sideeffekt profilen, etc., man skal se hvor de gener bliver tændt. Og for første gang, kan vi faktisk gøre det. Vi kan gøre det i forskellige individer som vi også har analyseret.

Så nu kan vi kigge hele vejen gennem hjernen. Vi kan se dette unikke fingeraftryk. Og vi bliver bekræftet. Vi får bekræftelse at, bestemt, generne bliver tændt -- for noget som Prozac, i serotonerge strukturer, ting der med sikkerhed bliver påvirket -- men vi kommer også til at se det hele. Vi kommer også til at se områder som ingen anden nogensinde har kigget på før, og vi ser disse gener bliver tændt der. Det er en så interessant sideeffekt som det kunne være. En anden ting man kan gøre med sådan noget er at man kan, fordi det er en mønstersøgende øvelse, fordi det er unikke fingeraftryk, kan vi faktisk scanne gennem hele genomet og finde andre proteiner der viser lignende fingeraftryk. Så hvis man arbejder med opdagelsen af lægemidler, for eksempel, kan man gå gennem en hel liste over hvad genomet kan tilbyde for måske at finde bedre mål for lægemidlet og optimere det.

De fleste af jer er sikkert bekendte med genome-bredde associations studier på den måde at mennesker dækker det i nyheder og siger, "Forskere har for nylig opdaget genet eller generne der påvirker X." Så denne slags studier bliver publiceret regelmæssigt af forskere og de er fantastiske. De analyserer store befolkningsgrupper. De kigger på hele genomet, og de prøver at finde hotspots med aktivitet der er forbundet tilfældigt til genet. Men det man får ud af sådan en øvelse er ganske enkelt en liste over gener. Det fortæller en hvad, men det fortæller ikke en hvor. Så det er meget vigtigt for de forskere at vi har skabt denne ressource. Nu kan de komme ind og de kan begynde at få ledetråde omkring aktivitet. De kan begynde at se almene veje -- andre ting som de simpelthen ikke har været i stand til at gøre før.

Så jeg mener især dette publikum kan forstå vigtigheden af individualitet. Og jeg mener at alle mennesker, vi har alle forskellige genetiske baggrunde, vi har alle levet separate liv. Men faktum er, at vores genom er mere end 99 procent ens. Vi er ens på genetisk niveau. Og det vi konstaterer er faktisk, at selv på hjernens biokemiske niveau, er vi temmelig ens. Så dette viser at det ikke er 99 procent, men det er groft set 90 procent sammenfald ved en rimelig afskæring, så alt i skyen hænger groft set sammen. Og så finder vi nogle afvigelser, nogle ting der ligger uden for skyen. Og de gener er interessante, men de er meget subtile. Så jeg mener det er et vigtigt budskab at tage med hjem i dag at selvom vi fejrer alle vores forskelligheder, er vi temmelig ens selv på hjerneniveau.

Men hvordan ser de forskelle ud? Dette er et eksempel på et studie vi lavede til opfølgning og se hvilke forskelle der faktisk var -- og de er ret subtile. Dette er ting hvor generne bliver tændt i en individuel celletype. Dette er to gener som vi fandt ud af var gode eksempler. Den ene hedder RELN -- den er involveret i den tidlige udvikling. DISC1 er et gen der bliver fjernet ved skizofreni. Dette er ikke skizofrene individer, men de viser en variation af befolkningen. Så det man se på her i donor et og donor fire, som er undtagelsen fra de to andre, er at gener bliver tændt på et meget specifikt delmængde celler. Det er dette mørke lilla bundfald inden i cellen der fortæller os at et gen er tændt. Om det kommer an på et individs genetiske baggrund eller deres oplevelser, det ved vi ikke. Denne slags studier kræver meget større populationer.

Så jeg vil forlade jer med en sidste bemærkning om hjernens kompleksitet og hvor meget mere vi skal gøre. Jeg mener at disse ressourcer er utrolig værdifulde. De giver forskere en pejling af hvor de skal hen. Men vi har kun kigget på en håndfuld individer indtil nu. Vi skal ganske givet se på mere. Jeg vil slutte af med at sige at værktøjerne er her, og dette er virkelig et uudforsket, uopdaget kontinent. Dette er det nye grænseområde, om man vil. Så for dem der er frygtløse, men ydmyge overfor kompleksiteten af hjernen, venter fremtiden.

Tak.

(Bifald)