Ed Boyden: Un interruptor de llum per les neurones

Penseu en el vostre dia per un moment. Us heu llevat, heu sentit l'aire a la cara mentre sortíeu de casa, heu trobat companys de feina i heu tingut converses interessants amb ells i us heu meravellat quan heu descobert quelcom nou. Però segur que hi ha una cosa en la qual no hi heu pensat; una cosa molt propera a vosaltres en la qual probablement no hi penseu gaire sovint. I és que totes les sensacions, sentiments, decisions i accions estan controlades per l'ordinador que tenim al cap i que anomenem cervell.

Potser creieu que el cervell no és gaire cosa des de fora: una mica menys d'un quilogram de carn grissenca, amorfa, però els últims cent anys de neurociència ens han permés d'apropar-nos-hi i d'observar la complexitat del seu interior. I hem descobert que el cervell és un circuit increiblement complicat compost de bilions de cèl·lules anomenades neurones. A diferència d'un ordinador dissenyat per una persona, en el qual hi ha un número força reduït de parts diferents (i que sabem com funciona perquè hem sigut nosaltres, les persones, qui l'hem dissenyat), el cervell està format per milers de tipus de cèl·lules diferents, potser desenes de milers. Tenen formes diferents, estan compostes de molècules diverses i projecten i es connecten a diferents regions del cervell. I, a més, canvien de forma diferent segons l'estadi de l'enfermetat.

Posem-ne un exemple. Hi ha un tipus de cèl·lula, una cèl·lula força petita, inhibidora, que calma les veïnes. És un tipus de cèl·lula que sembla estar atrofiada en trastorns com l'esquizofrènia. Són les anomenades cèl·lules en cistella. Aquesta cèl·lula és un dels milers tipus de cèl·lules sobre les quals estem aprenent coses. Cada dia se'n descobreixen de noves. Un altre exemple: aquestes cèl·lules piramidals i grans, poden ocupar una porció força important del cervell. Són excitatòries. I algunes d'aquestes cèl·lules poden ser hiperactives en trastorns com l'epil·lèpsia. Cadascuna d'aquestes cèl·lules és un increïble aparell elèctric. Reben senyals provinents de milers d'altres neurones i calculen la seva pròpia resposta elèctrica que, si supera un llindar determinat, arribarà a milers de neurones. Aquest procés es fa en més o menys una mil·lèssima de segon i es repeteix milers de vegades cada minut en cadascuna del bilió de cèl·lules del nostre cos mentre vivim, pensem i sentim.

Com podem esbrinar el que fa aquest circuit? En un món perfecte, recorreríem el circuit i connectaríem i desconnectaríem els diferents tipus de cèl·lules per provar d'esbrinar quines participen en determinades funcions i quines no funcionen en determinades malalties. Si poguéssim activar les neurones, que poden iniciar i mantenir. Si poguéssim desconnectar-les, podríem provar d'esbrinar per a què són necessàries. Aquesta és la història que us explicaré avui. En els últims onze anys, hem passat per molts estadis per tal d'intentar trobar maneres d'activar i desactivar circuits, neurones, parts i rutes del cervell, tant per entendre la ciència com per fer front a alguns dels problemes inherents a tots els homes.

Abans de parlar sobre la tecnologia, una mala notícia: una part important del que som avui en aquesta sala és probable que pateixi, si vivim prou temps, un trastorn cerebral. Deu mil milions de persones ja han patit algun tipus de trastorn cerebral que els ha deixat incapacitats. I els números no fan justícia. Aquests trastorns (esquizofrènia, Alzheimer, depressió, addicció) no només ens treuen temps de vida, també canvien el que som; ens treuen la identitat i canvien les nostres emocions; i canvien qui som. Al s.XX, hi va haver una certa esperança a causa del desenvolupament de les farmacèutiques pel que fa al tractament de trastorns cerebrals. S'han desenvolupat molts medicaments que poden alleujar els símptomes d'aquests trastorns, però pràcticament no s'ha arribat a guarir cap d'ells. En part, es deu a que estem inundant el cervell amb substàncies químiques. A aquest complicat circuit compost per milers de tipus diferents de cèl·lules se l'està banyant en una substància. També és la raó per la qual, la majoria dels medicaments, sinó tots, poden tenir algun tipus d'efecte secundari greu.

Hi ha gent que troba consol en estimuladors elèctrics que els implanten al cervell. Pel que fa al Parkinson, els implants coclears s'han convertit en una mena de remei per a persones amb determinats tipus de trastorns. Però l'electricitat anirà en totes direccions: seguint el camí de la mínima resistència, que és d'on ve, en part, aquesta expressió. I tindrà efecte sobre els circuits normals, a més de sobre els anormals que volem arreglar. Tornem, doncs, a la idea del control extremadament precís. Podem fer que la informació arribi precisament allà on volem que hi vagi?

Quan vaig començar a treballar en el camp de la neurociència ha 11 anys, era enginyer elèctric i físic i el primer que vaig pensar va ser: si aquestes neurones són aparells elèctrics, l'únic que hem d'aconseguir és trobar la manera de dirigir aquests canvis elèctrics des de lluny. Si puguéssim activar l'electricitat d'una neurona però no la de les neurones veïnes, aconseguiríem l'eina per activar i desactivar les diferents cèl·lules, i es descobriria el que fan i com contribueixen a les xarxes de les quals formen part. També ens permetria tenir el control extremadament precís que necessitem per tal d'arreglar els càlculs dels circuits que estan malament. I com ho aconseguirem, això? Bé, doncs hi ha unes molècules que existeixen a la natura que són capaces de convertir la llum en electricitat. Són una mena de petites proteïnes, com cèl·lules solars. Si d'alguna manera instal·lem aquestes molècules en les neurones, aleshores aquestes es podrien dirigir elèctricament amb la llum. Però no les seves veïnes, que no tindrien aquesta molècula. Hi ha un altre truc de màgia que fa possible que això passi de debó i és la capacitat d'introduir llum al cervell. I per fer-ho (el cervell no sent dolor) se'n pot treure profit de tot l'esforç invertit en Internet, en les comunicacion, etc. i connectar fibres òptiques a làsers per tal d'activar, en models animals i en estudis pre-clínics, aquestes neurones i veure què fan.

I com ho fem, això? Cap a l'any 2004, amb la col·laboració de Gerhard Nagel i Karl Deisseroth, aquesta idea es va fer realitat. Hi ha una alga que neda en el món salvatge i que neda cap a la llum per tal de fer la fotosíntesi de manera òptima. L'alga detecta la llum per mitjà d'una mena d'ull que funciona més o menys com el nostre ull. A la membrana, té petites proteïnes que realment poden convertir la llum en electricitat. Aquestes molècules s'anomenen canalrodopsines. Cadascuna d'aquestes proteïnes actua com una de les cèl·lules solars de les d'abans. Quan li arriba la llum blava, s'obre un petit forat que permet que partícules carregades entrin per aquesta mena d'ull. Això fa que aquest ull tingui una senyal elèctrica com si fos una cèl·lula solar carregant la bateria.

El que hem de fer, doncs, és agafar aquestes molècules i aconseguir instal·lar-les en les neurones. I com que és una proteïna, està codificada a l'ADN d'aquest organisme. El que hem de fer és agafar aquest ADN, posar-lo en un vector de terapia gènica, com si fos un virus, i introduir-lo a les neurones. Resulta que era un moment molt productiu en el camp de la terapia gènetica i apareixien molts virus. I va resultar ser una cosa ben senzilla. A l'estiu del 2004, un matí ho vam provar i va funcionar a la primera. S'agafa l'ADN i es posa a la neurona. La neurona fa servir la seva maquinària natural de proteïnes per fabricar petites proteines sensibles a la llum i les instal·la per tota la cèl·lula, com si s'instal·lessin panels solars a la teulada. I tot seguit tenim una neurona que pot ser activada amb llum. Això és molt poderós.

Una de les coses que s'ha de fer és descobrir com proporcionar els gens a unes neurones determinades i no a les veïnes. I es pot fer: es pot ajustar el virus per a que impactin sobre unes neurones i no unes altres. Hi ha més trucs que es poden fer per tal d'obtenir unes neurones que s'activin per mitjà de la llum. A aquest camp se'l coneix amb el nom d'optogenètica. Un exemple del tipus de coses que podem fer: podem agafar una xarxa complexa i fer servir un dels virus per entregar el gen a només un tipus de cèl·lula dins d'aquesta densa xarxa. I quan inundem de llum la xarxa sencera, només aquella cèl·lula s'activarà.

Prenem com a exemple la cèl·lula en cistella de la qual us en parlava abans, aquella que està atrofiada en l'esquizofrènia i que és inhibidora. Si podem entregar el gen a aquestes cèl·lules que no patiran cap modificació a causa l'expressió del gen, és clar, i aleshores il·luminar amb llum blava tota la xarxa cerebral, veuríem només que s'activen aquestes cèl·lules. I quan s'apagués la llum, aquestes neurones tornarien a la normalitat, així que no sembla que hi hagi cap mena d'aversió. No només ho podem fer servir per estudiar el funcionament de les neurones, o com són d'importants en el còmput cerebral; també podem fer-ho servir per provar d'estimular l'activitat d'aquestes neurones, si és que efectivament estan atrofiades.

M'agradaria explicar-vos un parell d'històries curtes en relació a l'ús que li estem donant tant en l'ámbit clínic com pre-clínic. Una de les qüestions a les quals ens hem afrontat és la següent: quins són els senyals involucrats en la sensació de recompensa? Si fóssim capaços de trobar-los, podrien ser alguns dels senyals que dirigeixen l'aprenentage. El cervell farà molt més del que sigui que va obtenir la recompensa. A més, aquests senyals són els que no funcionen bé en trastorns com l'addicció. Doncs bé, si poguéssim esbrinar quines cèl·lules són, potser podríem trobar nous objectius pels quals es podrien dissenyar i invesitgar medicamets o potser llocs on es podrien posar els electrodes en gent que pateix discapacitats molt greus. Per tal de fer-ho, se'ns va ocórrer un paradigme molt simple amb la col·laboració del grup Fiorella. En un cantó d'aquesta petita capsa, si un animal hi va, aleshores rep un impuls lluminós per tal de fer que certes neurones siguin sensibles a la llum. Si aquestes cèl·lules participen en la recompensa, l'animal hi anirà allà una vegada i una altra. I és això el que passa.

Aquest animal hi anirà al cantó dret i hi ficarà el nas i rebrà una llampada cada vegada que ho faci. I ho repetirà centenars de vegada. Aquestes són les neurones dopamines de les quals alguns haureu sentit a dir que formen part dels centres de plaer del cervell. Hem vist que una petita activació és suficient per dirigir l'aprenentatge. És hora de generalitzar aquesta idea. En comptes d'un punt del cervell, podem dissenyar dispositius que abarquin el cervell, podem fer arribar la llum en patrons tridimensionals, matrius de fibres òptiques, cadascuna emparellada a la seva font lluminosa independent en miniatura. Aleshores podem provar de fer en viu coses que només s'han fet en un plat, com l'exploració d'alt rendiment de tot el cervell per tal de trobar senyals que causin certs esdeveniments. O podrien ser bons objectius clínics per tractar trastorns cerebrals.

Una de les històries que us vull explicar és sobre com trobem objectius per tractar l'estrés post-traumàtic, una forma de por i angoixa incontrolades. Una de les coses que vam fer va ser adoptar un model molt clàssic de la por. Es remunta a l'època pavloviana. S'anomena condicionament pavlovià de la por, en el qual un to acaba amb una petita descàrrega. La descàrrega no fa mal, però molesta una mica. Amb el temps, en aquest cas, un ratolí, (que és un bon model d'animal que es fa servir en aquests experiments) aprèn a tenir por al to. La reacció de l'animal serà la d'aturar-se completament, com si estigués paral·litzat. La qüestió és: quins objectius del cervell podem trobar per tal de superar aquesta por? El que fem és tocar el to un altre cop després que s'hagi associat a la por. Però activem uns objectius diferents en el cervell fent servir la matriu de fibres òptiques de què us he parlat per tal de provar d'esbrinar quins objectius poden fer que el cervell superi la memòria de la por.

Aquest petit vídeo mostra un dels objectius sobre els que estem treballant. Aquest és una àrea del còrtex prefrontal, una regió en la qual podem fer servir la cognició per mirar de superar estats emocionals aversius. L'animal sentirà el to... i hi ha hagut una llampada de llum. El vídeo no té audio, però podem veure com l'animal queda paral·litzat. El to significava quelcom dolent, abans. Hi ha un petit rellotge a la part inferior esquerra en el que podeu veure que l'animal ha estat així durant dos minuts. El següent fragment és de vuit minuts després. Es sentirà el mateix to i es veurà la llum una altra vegada. Molt bé. Ara. Podeu comprovar que 10 minuts després d'haver iniciat l'experiment, hem equipat el cervell activant l'àrea mitjançant la llum per tal de superar l'expressió de la memòria de la por.

Durant l'últim parell d'anys, hem tornat a l'arbre de la vida perquè volíem descobrir formes de desconnectar circuits del cervell. Aconseguir fer això seria molt important. Si poguéssim eliminar neurones tan sols durant unes mil·lèsimes de segon o uns segons, podríem veure quin paper desenvolupen en els circuits dels quals formen part. Ja hem investigat organismes de tot l'arbre de la vida, tots els regnes excepte l'animal, que veiem lleugerament diferent. I hem descobert tot tipus de molècules, anomenades halorodopsines o arqueorodopsines, que responen a la llum verda i groga. I fan exactament el contrari a la molècula d'abans amb l'activador de llum blava, la canalrodopsina.

Posem un exemple sobre on creiem que s'arribarà amb això. Prenem, per exemple, l'epilèpsia, un trastorn en el qual el cervell és hiperactiu. Si els medicaments no funcionen en el seu tractament, una de les opcions és treure part del cervell. Això és, òbviament, irreversible i podrien haver-hi efectes secundaris. Però què passaria si poguéssim desconnectar el cervell durant un breu període de temps fins que l'atac hagi passat i féssim que el cervell recuperés el seu estat inicial, com un sistema dinàmic persuadit en un estat d'estabilitat? Aquesta animació intenta explicar aquesta idea. Hem fet que aquestes cèl·lules siguin sensibles a la llum desactivant-les i les hem inundat amb llum, i durant el temps que dura l'atac esperem ser capaços de desactivar-les. Encara no us podem ensenyar dades en aquest aspecte, però estem molt emocionats.

Vull terminar amb una història, que pensem que és una altra possibilitat: si s'aconsegueix controlar de forma molt precisa aquestes neurones, es podria fer servir per fer al cervell un nou tipus de pròtesi: una pròtesi òptica. Ja us he comentat que els estimuladors elèctrics són freqüents. 75.000 persones tenen implantats estimuladors cerebrals pel Parkinson. Potser unes 100.000 persones tenen implants coclears, que els dóna la possibilitat de sentir. L'altra cosa és que s'ha d'introduir els gens a les neurones. Hi ha una nova esperança en la teràpia genètica gràcies als virus, com per exemple el virus adeno-associat, que molts de nosaltres probablement tenim i que no presenta cap símptoma. Aquest virus, doncs, s'ha fet servir en centenars de pacients per tal d'introduir gens al cervell o al cos. I de moment, no hi ha hagut efectes adversos greus associats al virus.

Hi ha un últim problema: les proteïnes, que provenen de les algues, les bactèries i els fongs i que estan presents en tot l'arbre de la vida. La majoria de nosaltres no tenim ni fongs ni algues al cervell, però què passaria si l'hi introduíssim? Ho podran suportar les neurones? Reaccionarà el sistema immune? Està en la primera fase, encara no s'han fet proves amb humnas, però estem treballant en una sèrie d'estudis per tal de comprovar-ho. Fins ara, no s'ha detectat cap reacció a aquestes molècules o a la il·luminació del cervell amb llum. És veritat que encara és aviat, però estem molt emocionats.

Vull acabar amb una història que creiem que pot ser una aplicació clínica. Hi ha molts tipus de ceguesa en les quals no hi ha fotoreceptors, els sensors de llum al fons de l'ull. La retina és, evidentment, una estructura complexa. Si ho ampliem, ho veurem amb més detall. Les cèl·lules fotoreceptores estan aquí dalt i detecten senyals que, mitjançant càlculs, es transformen fins que finalment la capa de cèl·lules de baix, les cèl·lules ganglionars, transmeten la informació al cervell, que és on veiem això com a percepció. En molt tipus de ceguesa, com la retinitis pigmentosa, o la degeneració macular, les cèl·lules fotoreceptores estan atrofiades o han sigut destruïdes. Com es pot arreglar això? Ni tan sols és segur que un medicament hi pugui reparar perquè el medicament no es pot lligar enlloc. D'altra banda, la llum pot arribar encara a l'ull. L'ull encara és transparent i s'hi pot introduir llum a través d'ell. I si poguéssim agafar aquestes canalrodopsines i les altres molècules i les instal·léssim en algunes de les cèl·lules lliures convertint-les en petites càmares? Com que hi ha tantes cèl·lules a l'ull, podrien ser càmares d'alta resolució.

Aquesta és una part del treball que estem fent. La dirigeix un dels nostres col·laboradors, l'Alan Horsager a la USC, i s'intenta que es comercialitzi a través d'una nova empresa, Eos Neuroscience, financiada per l'NIH. El que veieu aquí és un ratolí provant de sortir del laberint. És un laberint de sis braços i hi ha una mica d'aigua per motivar al ratolí a sortir. D'altra banda, s'hi quedaria assegut. L'objectiu del laberint és, evidentment, sortir de l'aigua i arribar a una petita plataforma que està al port superior il·luminat. Els ratolins són intel·ligents i aquest ratolí al final aconsegueix sortir-ne, però ho fa gràcies a una recerca de "força bruta". Neda per cada via fins que al final arriba a la plataforma. No fa servir la visió per fer-ho. Aquests ratolins són mutacions diferents que reflexen diferents tipus de ceguesa que afecten les persones. Per això, tenim cura quan mirem aquests models diferents, per tal d'arribar a un enfocament generalitzat.

Com solucionarem això? Farem exactament el que hem explicat amb la diapositiva anterior. Agafarem aquests fotosensors i els instal·larem en una capa de cèl·lules al mig de la retina, al fons de l'ull i les convertirem en una càmara. Com si instal·léssim cèl·lules solars per tot arreu al voltant de les neurones, per tal de fer-les sensibles a la llum. Amb elles, la llum es converteix en electricitat. Aquest ratolí era cec un parell de setmanes abans de l'experiment i va rebre una dosi d'aquesta mol·lècula sensible a la llum a través d'un virus. Com podeu comprovar, l'animal pot realment evitar les parets i anar a la petita plataforma fent un ús cognitiu dels ulls. I perquè veieu la importància d'això: aquests animals aconseguien arribar a la plataforma tan ràpidament com els animals que sempre havien tingut bona visió. Crec que aquest estudi pre-clínic és un bon presagi per les coses que esperem fer en un futur.

Per acabar, vull assenyalar que també estem investigant nous models de negoci pel nou camp de la neurotecnologia. Estem desenvolupant aquestes eines però les compartim de forma gratuïta amb molts grups de tot el món, per tal que la gent pugui estudiar i provar de tractar els diferents trastorns. Esperem que si entenem bé els circuits cerebrals en un nivell d'abstracció que ens permet reparar-los i dissenyar-los, podem agafar aquests trastorns dels quals us parlava abans, gairebé tots ells incurables, i fer que siguin història al segle XXI.

Gràcies.

(Aplaudiments)

Juan Enriquez: Hi ha parts un xic denses, aquí. (Rialles) Però les implicacions de ser capaços de controlar convulsions o l'epilèpsia amb llum en comptes de medicaments i poder marcar-los específicament és un primer pas. La segona cosa que li he sentit a dir és que es pot controlar el cervell en dos colors, com un interruptor.

Ed Boyden: Exacte.

JE: Que fa que cada impuls viatgi pel cervell segons un codi binari.

EB: Sí, exacte. Amb la llum blava, podem conduir informació. Això és en forma d'un. I quan desconnectem les coses, és més o menys un zero. La nostra esperança és poder construir coprocessadors que treballin amb el cervell per tal d'augmentar les funcions en persones discapacitades.

JE: En teoria, això significa que, com que el ratolí sent, olora, escolta i toca, podeu dissenyar una cadena d'uns i zeros.

EB: Sí, és clar. Esperem fer-ho servir com a prova per veure quins codis neuronals dirigeixen determinats comportaments, pensaments i sentiments, i fer-ho servir per entendre més coses sobre el cervell.

JE: Això significa que algun dia podrem descarregar memòries i, potser també, carregar-les?

EB: De moment hi estem treballant de valent. Estem treballant per dotar el cervell d'elements que enregistrin també. De manera que podem enregistrar informació i recuperar-la; com si calculéssim què necessita el cervell per després augmentar el seu precessament de la informació.

JE: Bé, això podria canviar un parell de coses. Gràcies. (EB: Gràcies).

(Aplaudiments)