Ед Бойден: Превключвател за неврони

За секунда помислете за своя ден. Събудили сте се, почувствали сте свежия въздух върху лицето си, излизайки през вратата, срещнали сте нови колеги и сте провели страхотни дискусии, и сте почувствали страхопочитание, когато сте открили нещо ново. Но се обзалагам, че има нещо, за което не сте помислили днес - нещо толкова близко до дома, че вероятно не мислите почти никога за него. И това е, че всички усещания, чувства, решения и действия са осъществени от компютъра в нашата глава, наречен мозък.

Мозъкът може да не изглежда като кой знае какво отвън - няколко паунда розово-сива плът, аморфен - но последните сто години в невронауката ни позволиха да се фокусираме върху мозъка и да съзрем сложността, която се крие вътре. И те ни показаха, че мозъкът е една невероятно сложна верига, съставена от стотици милиарди клетки, наречени неврони. За разлика от създадения от човека компютър, където има сравнително малък брой различни части - знаем как работят, защото ние хората сме ги проектирали - мозъкът е съставен от хиляди различни видове клетки, може би десетки хиляди. Те имат различни форми, съставят ги различни молекули; и те проектират и свързват различни региони в мозъка. И те също така се променят по различни начини в различни болестни състояния.

Нека бъдем по-конкретни. Има клас клетки, сравнително малка клетка, инхибиторна клетка, която утихва съседите си. Това е една от клетките, която излиза, че е атрофирала при заболявания като шизофрения. Нарича се клетката-кошница. И тази клетка е една от хилядите видове клетки, които ние изучаваме. Нови биват открити всеки ден. Като втори пример: тези пирамидални клетки, големи клетки, те могат да обхванат значителна част от мозъка. Те са възбудителни. И това са някои от клетките, които могат да бъдат свръхактивни при заболявания като епилепсия. Всяка една от тези клетки е едно изключително електрическо устройство. Те получават данни от хиляди партньори нагоре по веригата и изчисляват своята собствена електрическа продуктивност, която след това, ако те преминат определен праг, ще отиде до хиляди партньори надолу по веригата. И този процес, който трае само около една милисекунда, се осъществява хиляди пъти в минута, във всяка една от вашите 100 милиарда клетки, докато сте живи и мислите, и чувствате.

Така че как ще разберем какво прави тази верига? В идеалния случай може да преминем през веригата и да включваме и изключваме тези различни видове клетки, и да видим дали можем да разберем кои участват в определени функции и кои се объркват в някои патологии. Ако можехме да активираме клетки, бихме могли да видим какви сили могат да разгърнат, какво могат да инициират и поддържат. Ако можехме да ги изключим, тогава бихме могли да се опитаме да разберем за какво са необходими те. И това е историята, която ще ви разкажа днес. Честно казано, къде сме преминали през последните 11 години, в опит да намерим начини за включване и изключване на вериги и клетки, и части, и пътища в мозъка, както, за да разберем науката също така и за да посрещнем някои от последиците, пред които се изправяме като хора.

Преди да ви разкажа за технологията, лошата новина е, че значителна част от нас в тази стая, ако живеем достатъчно дълго, ще се сблъскаме, може би, с мозъчно нарушение. Вече един милиард души са имали някакво мозъчно нарушение, което ги е направило неспособни. И числата не използват целия си потенциал. Тези заболявания - шизофрения, Алцхаймер, депресия, пристрастяване - те не само отнемат времето ни за живот, те променят това, което сме; те отнемат идентичността ни и променят емоциите ни - и променят това, което сме като хора. През 20-ти век имаше надежда, която беше предизвикана от развитието на фармацевтиката за третиране на мозъчни нарушения. И докато много лекарства бяха разработени, които могат да облекчат симптомите на мозъчните нарушения, практически никое от тях не може да се счете за излекувано. И част от това е, защото ние къпем мозъка в този химикал. Тази сложна верига, съставена от хиляди различни видове клетки, е окъпвана в едно вещество. Може би затова повечето лекарства, но не всички, на пазара също могат да причинят и някакъв сериозен вид страничен ефект.

Наистина някои хора са получили някаква утеха от електрически стимулатори, имплантирани в мозъка. И за болестта на Паркинсон, Кохлеарни импланти, те наистина са успели да донесат някакъв вид облекчение на хора с определени видове заболявания. Но електричеството също така ще отиде във всички посоки - пътят на най-малко съпротивление, който е там, от където този обрат, от части, идва. И ще засегне нормалните вериги заедно с анормалните, които искате да поправите. Значи отново се връщаме на идеята за строго прецизния контрол. Бихме ли могли да внесем информация точно там, където искаме да отиде?

Тъй че когато започнах да се занимавам с невронаука преди 11 години, бях трениран електроинженер и физик, и първото, което си помислих беше - ако невроните са електрически устройства, това, което трябва да направим, е да намерим някакъв начин да запратим тези електрически заряди на разстояние. Ако бихме могли да включим електричеството в една клетка, но не и това на съседите и, това ще ни даде средството, от което се нуждаем, за да активираме и да изключим различните клетки, за да разберем какво правят и как си съдействат. със системите, в които са поставени. И също така ще ни предостави строго прецизния контрол, от който се нуждаем, за да поправим верижните изчисления, които са се объркали. И как ще направим това? Има много молекули, съществуващи в природата, които са способни да преобразуват светлината в електричество. Може да си ги представите като малки протеини, които са като слънчеви клетки. Ако някак можем да инсталираме тези молекули в невроните, тогава тези неврони ще станат електрически управляеми със светлина. И техните съседи, които нямат молекулата, няма да станат. Има още един магически трик, който трябва да направите, за да стане всичко това, и това е способността да пренесете светлина в мозъка. И за да направите това - мозъкът не чувства болка - може да сложите - възползвайки се от всички усилия, които са вложени в интернет и комуникациите и т.н. - оптични фибри, свързани към лазери, които може да използвате, за да активирате, в животински модел например, в предклинични изследвания, тези неврони и да видите какво правят те.

Значи как правим това? Около 2004, в сътрудничество с Герхард Нагел и Карл Дайсеротх тази визия стана реалност. Има едно водорасло, което плува в дивата природа, и трябва да се движи към светлината, за да фотосинтезира оптимално. То усеща светлината с малко пигментово петно, което не работи така, както нашите очи. В своята мембрана, или на своята граница, то съдържа малки протеини, които наистина могат да превърнат светлината в електричество. И тези молекули са наречени канални родопсини. И всеки от тези протеини се държи също като слънчевата клетка, за която ви говорех. Когато синя светлина го уцели, той отваря една малка дупка и позволява на заредени частици да влязат в пигментовото петно. И това позволява на пигментовото петно да има електрически сигнал, също като слънчева клетка, зареждаща батерия.

Значи това, което трябва да направим, е да вземем тези молекули и някак си да ги инсталираме в невроните. И тъй като това е протеин, той е закодиран в ДНК-то на организма. Значи това, което трябва да направим, е да вземем това ДНК, да го сложим във вектор за генна терапия, като вирус, и да го сложим в невроните. Значи излиза, че това е било доста продуктивен период в генната терапия, и много вируси се появяваха. И излезе, че това е много просто за осъществяване. И рано сутринта, в един летен ден през 2004, пробвахме и проработи на първия опит. Взимате това ДНК и го слагате в неврон. Невронът използва естествената си машина за производство на протеини, за да произведе тези малки, чувствителни към светлината протеини, и за да ги инсталира навсякъде из клетката, като да поставите слънчеви панели на покрив. И след това имате неврон, който може да се активира със светлина. Това е много могъщо.

Един от триковете, които трябва да направите, е да разберете как да доставите тези гени в клетките, които желаете, и не на техните съседи. И вие можете да направите това; може да измените вирусите, така че да уцелят някои клетки, но други - не. Има и други генетични трикове, които може да използвате, за да получите светлинно-активиращи се клетки. Тази област е вече известна като оптогенетика. И само за пример за нещо, което можете да направите, може да вземете комплексна мрежа, да използвате един от тези вируси, за да доставите гена само на един вид клетки в тази гъста мрежа. И когато осветите цялата мрежа, само този вид клетка ще се активира.

Например, нека вземем за пример тази клетка-кошница, за която ви казах по-рано - тази, която е атрофирала при шизофрения и която е инхибиторна. Ако можем да доставим този ген до тези клетки - и те няма да бъдат изменени от проявата на гена, разбира се - и тогава да осветим в синьо цялата мозъчна мрежа, само тези клетки ще се повлияят. И когато изключим светлината, тези клетки се нормализират, така че това не изглежда да им е причинило проблем. Не само можете да използвате това да изучавате какво правят тези клетки, каква е тяхната сила за изчисленията в мозъка, но също така може да използвате това, за да се опитате да разберете - е, може би бихме могли да оживим активността на тези клетки, ако наистина те са атрофирали.

Сега искам да ви разкажа две кратки истории за това как използваме това, и на двете научни, клинични и предклинични нива. Един от въпросите, с които се сблъскахме е: какви са сигналите в мозъка, които причиняват усещането за награда? Защото, ако ги намерите, това биха били някои от сигналите, които биха могли да доведат до учене. Мозъкът ще прави повече от това, което е получило наградата. И също така това са сигнали, които се объркват при заболявания като пристрастяване. Тъй че ако можем да разберем кои са тези клетки, може би бихме могли да намерим нови мишени, за това какви лекарства биха могли да бъдат проектирани, или може би места, където електроди могат да бъдат поставени за хора, които имат много тежки увреждания. За да направим това, измислихме много проста парадигма в сътрудничество с Фиорела груп, където едната страна на тази малка кутия, ако животното отиде там, то получава светлинен импулс. с цел да направи различни мозъчни клетки чувствителни към светлината. Така че ако тези клетки могат да причинят усещане за награда, животното би трябвало да ходи там все повече и повече. Това е и нещото , което става.

Това животно ще отиде до дясната страна и ще си пъха носа там, и ще получава искра от синя светлина всеки път, когато го направи. И то ще го прави стотици , стотици пъти. Това са допаминергичните неврони, за които някои от вас са чували, че се намират в някои центрове на удоволствие в мозъка. И така, показахме, че кратката им активация е достатъчна действително, за да подтикне към учене. Сега може да обобщим идеята. Вместо едно място в мозъка, можем да разработим устройства, които да обхващат мозъка, които могат да доставят светлина в триизмерни модели - внушителен брой оптични влакна, всяко свързано със своя независим миниатюрен източник на светлина. И тогава можем да опитаме да правим нещата ин виво (на жив организъм), което до момента е правено само в чинийка - като висока пропускателна способност навсякъде из мозъка за сигналите, които могат да причинят някои неща. Или те могат да бъдат добри клинични мишени за третиране на мозъчни нарушения.

И една история, която искам да ви разкажа, е за това как можем да намерим мишени за третиране на посттравматично стресово разстройство - форма на неконтролируеми безпокойство и страх. И едно от нещата, които направихме, беше да взаимстваме много класически модел на страх. Това ни връща към дните на Павлов. Нарича се Павловски условен страх - където един тон завършва с кратък шок. Шокът не е болезнен, но е малко досаден. И с течение на времето - в този случай - една мишка, която е добър животински модел, често използван в такива експерименти - животното се научава да се страхува от тона. Животното ще реагира като замръзне на място, нещо като елен пред фаровете на кола. Сега въпросът е кои мишени в мозъка можем да намерим, които да ни позволят да преодолеем този страх? Това, което правим, е да изпълним този тон още веднъж, след като е бил асоцииран със страх. Но ние активираме мишени в мозъка, различни, използвайки този внушителен брой оптични влакна, за който ви казах в предишния слайд, с цел да опитаме и да разберем кои мишени могат да подтикнат мозъка да преодолее спомена за страха.

И това кратко видео показва една от мишените, върху които работим в момента. Това е област в префронталната мозъчна кора, регион, където можем да използваме знание, за да се опитаме да преодолеем нежелани емоционални състояния. И животното ще чуе тон - и искра светлина се появи там. Няма звук, но можете да видите как животното замръзва на място. Този тон е означавал лоши новини. И има малък часовник в долния ляв ъгъл, така че можете да видите, че животното е така около две минути. И сега следващия клип, той е само осем минути по-късно. И същия тон ще се възпроизведе, и светлината ще проблесне отново. Ок, ето го. Точно сега. И сега можете да видите, само 10 минути след началото на експеримента, че ние екипирахме мозъка като фотоактивирахме тази област да преодолее изразяването на този страх по памет.

През последните години, се върнахме към дървото на живота, защото искахме да намерим начини да изключваме вериги в мозъка. Ако можехме да направим това, то би било изключително могъщо. Ако можете да изтриете клетки за няколко милисекунди или секунди, можете да раберете каква необходима роля играят те във веригите, в които са поставени. Вече сме изследвали организми от всички краища на дървото на живота - всяко царство, освен животните, ние виждаме малко по-различно. И намерихме всякакви видове молекули, те са наречени халородопсини или археа-родопсини, които реагират на зелена и жълта светлина. И те правят обратното на това, което прави молекулата, за която ви казах преди, със синьо светлинния активатор канален родопсин.

Нека дадем пример за това докъде мислим ще доведе всичко това. Вземете например състояние като епилепсия, където мозъкът е свръхактивен. Сега, ако лекарствата се провалят в епилептичното лечение, една от стратегиите е да премахнем част от мозъка. Но това очевидно е необратимо и може да има странични ефекти. Ами ако можехме да изключим този мозък за кратък отрязък от време, докато пристъпът изчезне, и да накараме мозъкът да възстанови първоначалното си състояние - нещо като динамична система, която е била доведена до стабилно състояние. Така че тази анимация само опитва да обясни тази концепция, където направихме тези клетки чувствителни към изключване със светлина, и насочихме светлина вътре, и само за времето, необходимо за спиране на пристъпа, ние се надяваме да сме способни да го изключим. И така, не разполагаме с данни, които да ви покажем, на този фронт, но сме много развълнувани за това.

Сега искам да приключа с една история, която, мислим, е още една възможност - че може би тези молекули, ако можете да използвате строго прецизен контрол, могат да бъдат използвани в самия мозък, за да направят нов вид протеза, оптична протеза. Вече ви казах, че електрическите стимулатори не са рядко срещани. 75 000 души имат имплантирани дълбоко-мозъчни стимулатори за болестта на Паркинсон. Може би 100 000 души имат Кохлеарни импланти, които им позволяват да чуват. Има и нещо друго: трябва да вмъкнете тези гени в клетките. И нова надежда в генната терапия беше развита, защото вируси като адено-асоциирания вирус (AAV) който вероятно повечето от нас в тази стая имаме, и нямаме някакви симптоми, са използвани при стотици пациенти, за да доставят гени в мозъка или тялото. И досега не е имало сериозни неблагоприятни случая, асоциирани с вируса.

Има само още една пренебрегвана истина- самите протеини, които идват от водорасло, бактерия и гъба, и от цялото дърво на живота. Повечето от нас нямаме гъби или водорасли в мозъците си, тогава какво ще направи нашият мозък, ако ги сложим вътре? Клетките ще го толерират ли? Имунната система ще реагира ли? Още сме в началото - това не е пробвано върху хора все още - но ние работим върху редица изследвания, за да се опитаме да го изследваме. И досега не сме виждали явни реакции от тежък характер към тези молекули или от осветяването на мозъка със светлина. Твърде е рано, за да бъдем напълно точни, но сме развулнувани за това.

Исках да приключа с една история, която мислим, че ще има потенциално бъдещо клинично приложение. Има много видове слепота, където фоторецепторите, нашите светлинни сензори, които са в задната част на окото ни, ги няма. И ретината, разбира се, е сложна структура. Сега нека увеличим тук, за да можем да видим по-подробно. Фоторецепторните клетки се виждат тук, на върха, и тогава сигналите, които са засечени от фоторецепторите, са трансформирани от различни изчисления, докато накрая този пласт от клетки на дъното, клетките на ганглия, предава информацията към мозъка, където виждаме това като възприятие. В много форми на слепота, като пигментоза на ретината или макуларна дегенерация, фоторецепторните клетки са атрофирали или са били унищожени. И как можете да поправите това? Дори не е ясно дали лекарство може да доведе до възстановяване, защото лекарството няма за какво да се свърже. От друга страна, светлина може да стигне до окото. Окото все още е прозрачно и можете да внесете светлина. И какво би станало, ако вземем тези канални родопсини и други молекули и ги инсталираме върху някои от останалите свободни клетки, и ги превърнем в малки камери. И тъй като има много от тези клетки в окото, потенциално, те биха могли да бъдат камери с много висока резолюция.

Това е част от работата, която вършим. Води се от един от нашите сътрудници, Алън Хорсагър в университета в Южна Калифорния, и стреми да се комерсиализира от стартираща компания Eos Neuroscience, основана от NIH (Националния здравен институт на САЩ). И това, което виждате тук, е мишка, опитваща се да реши лабиринт. Това е лабиринт с шест пътища. И има малко вода в лабиринта, за да мотивира мишката да се движи, иначе просто ще си седи там. И целта, разбира се, на този лабиринт е да излезе от водата и да отиде на малката платформа, която е под горното осветено убежище. Сега, мишките са умни, така че тази мишка евентуално решава лабиринта, но използва груба сила, за да търси. Тя плува по всяка алея, докато накрая стига до платформата. Значи не използва зрението си, за да го направи. Тези различни мишки са различни мутации, които илюстрират различни видове слепота, които засягат хората. И така, ние внимателно разглеждаме тези различни модели, за да измислим генерален подход.

Значи как ще разрешим това? Ще направим точно това, което очертахме в предишния слайд. Ще вземем тези сини светлинни фоторецептори и ще ги инсталираме върху пласт от клетки по средата на ретината в задната част на окото и ще ги превърнем в камера. Точно като да инсталираме слънчеви клетки по целите неврони, за да ги направим чувствителни към светлината. Светлината е преобразувана в електричество върху тях. Тази мишка беше сляпа две седмици преди експеримента и получи една доза от тези фоточувствителни молекули чрез един вирус. И сега може да видите, животното наистина може да избягва стените и да стигне до тази малка платформа, и да използва очите си отново. И за да изтъкнем силата на това: тези животни са способни да достигнат платформата толкова бързо, колкото животни, които са виждали през целия си живот. Значи това предклинично проучване, мисля, предвещава надежда за този вид неща, които се надяваме да правим за вбъдеще.

За да приключим, искам да подчертая, че ние също така изучаваме нови бизнес модели за тази нова област в невротехнологията. Ние развиваме тези инструменти, но ги споделяме свободно със стотици групи по целия свят, за да могат хората да изучават и да опитват да лекуват различни заболявания. И надеждата ни е, че ако разбираме мозъчните вериги на ниво на абстракция, което ни позволява да ги поправим и преобразим, ние можем да вземем някои от тези упорити заболявания, които споменах по-рано, от които практически нито едно не е излекувано, и през 21-ви век да ги направим история.

Благодаря ви.

(Аплодисменти)

Хуан Енрикез: Значи част от това е малко обширно. (Смях) Но способността да контролираме епилептични припадъци със светлина вместо с лекарства и това да бъдем способни конкретно да ги определим, е първата крачка. Второто нещо, което мисля, че ви чух да казвате, е, че сега можете да контролирате мозъка в два цвята. Подобно на ключ за включване/изключване.

Ед Бойден: Това е вярно.

Х.Е.: Което прави всеки импулс, минаващ през мозъка двоичен код.

Е.Б.:Точно така, да. Със синя светлина може да доведете информация, под формата на единица. И като изключите всичко, е повече или по-малко нула. Тъй че нашата надежда е евентуално да построим мозъчни копроцесори, които да работят с мозъка, така че да увеличим функциите на хора с недъзи.

Х.Е.: И на теория това означава, че докато една мишка усеща, мирише, чува, докосва, можете да го моделирате като верига от единици и нули.

Е.Б.: Разбира се, да. Надяваме се да използваме това като начин да тестваме кои невронни кодове могат да определят някои поведения, и някои мисли, и някои чувства, и да използваме това, за да разберем повече за мозъка.

Х.Е.: Това означава ли, че някои ден бихте могли да сваляте спомени и може би да ги качвате, като на компютър?

Е.Б.: Е, това е нещо, върху което започваме да работим много здраво. Сега работим върху една разработка, където също се опитваме да покрием мозъка със записващи елементи. За да можем да запишем информация и след това да я върнем обратно вътре - нещо като изчисляване на това, от което мозъкът има нужда, за да увеличи своя капацитет на обработка на информация.

Х.Е.: Е, това може да промени някои неща. Благодаря ви. (Е.Б.: Благодаря ви.)

(Аплодисменти)