Дейвид Ейгъс: Нова стратегия във войната срещу рака

Аз съм онколог. Излязох от кабинета си и минах покрай аптеката в болницата преди три-четири години, а това беше корицата на списание "Форчън", изложено на витрината на аптеката.

Като онколог поглеждаш това и се обезсърчаваш малко. Но когато започнеш да четеш статията от Клиф - самият той оцелял от рака, който бил спасен от едно клинично изпитание, при което родителите му го закарали от Ню Йорк до северната част на щата Ню Йорк, за да получи експериментална терапия за... по онова време... болестта на Ходжкин, която му спасила живота. Изтъква забележителни аргументи там. А същността на статията беше, че сме станали редукционисти във възгледа си за биологията, във възгледа си за рака. През последните 50 години сме се съсредоточавали върху лечение на индивидуалния ген, в разбиране на рака, а не в контролиране на рака.

Това е поразителна таблица. И нещо, което ни отрезвява всекидневно в нашата област поради това, че очевидно сме оказали забележително влияние върху сърдечно-съдовите заболявания. Но погледнете рака. Смъртността при рака не се е променяла от над 50 години. Спечелили сме малки победи при заболявания като хронична миелогенна левкемия - имаме хапче, което може да постави сто процента от хората в ремисия. Но като цяло не сме прездизвикали никакъв ефект във войната с рака.

Днес ще ви разкажа малка част за причините, поради които смятам, че случаят е такъв, а после ще изляза от зоната на удобството и ще ви кажа накъде според мен вървят нещата за един нов подход, който се надяваме да тласнем напред по отношение лечението на рака. Защото не трябва да е така.

И така - първо, какво е рак? Ами, ако човек има маса или абнормална кръвна стойност, отива на лекар. Той забива игла. Начинът, по който поставяме диагноза днес, е чрез разпознаване на модела. Нормален ли изглежда той? Абнормален ли е?

Този патолог е точно като да гледаш тази пластмасова бутилка. Това е нормална клетка. Това е ракова клетка. Това е сегашното състояние на нещата в диагностицирането на рака. Няма молекулен тест. Няма секвентиране на гени, за което беше загатнато вчера. Няма измислено разглеждане на хромозомите. Това е начинът, по който го правим сега.

Знаете ли, много добре ми е известно, като онколог, че не мога да лекувам рак в напреднал стадий. Но твърдо вярвам в областта на ранното идентифициране на рака. Това е единственият начин да започнеш да се бориш с рака - като го хванеш рано. Можем да предотвратим повечето случаи на рак. Предишният разговор се позоваваше на предотвратяване на сърдечните заболявания. Бихме могли да правим същото за рака. Бях съдружник при основаването на една фирма - "Навигеникс", където, ако плюеш в епруветка, можем да разгледаме 35-40 генетични маркери за болести - всички те са отлагаеми при много случаи на рак. Започва идентифициране на онова, което може да се получи, а после започваме да работим за предотвратяването им. Защото проблемът е, че когато имаш рак в напреднал стадий, в днешно време не може да се направи много по въпроса, както се позовават статистиките.

Работата с рака днес е, че той е болест на възрастните. Защо е болест на възрастните? Защото еволюцията не се интересува от нас, след като са се родили децата ни. Разбирате ли, еволюцията ни е закриляла по време на детеродните ни години, а после, след 35 или 40-45-годишна възраст тя казва, че вече няма значение, защото се е родило потомството им. Затова, ако се разгледат видовете рак, са много редки, изключително редки случаите на рак при дете, от порядъка на хиляди случаи годишно. А когато човек остарява - много, много често срещани.

А защо е труден за лечение? Защото е хетерогенен, а това е съвършеният субстрат за еволюция вътре в рака. Той започва да избира онези лоши, агресивни клетки, онова, което наричаме клонова селекция. Но ако започнем да разбираме, че ракът не е само молекулен дефект, а нещо повече, тогава стигаме до нови начини за лечението му, както ще ви покажа.

Един от основните проблеми, които имаме с рака, е че сега го описваме чрез ред прилагателни, симптоми. Уморен съм, подут съм, боли ме и т.н. После има някои анатомични описания. Получаваш скенера от компютърна томография. Има трисантиметрова маса в черния дроб. После има описания на някои части от тялото. В черния дроб е, в гърдата, в простатата. И горе-долу това е всичко. Значи нашият речник за описание на рака е много, много беден. По същество това са симптоми. Проявления на болестта.

Вълнуващото е, че през последните две-три години правителството е похарчило 400 милиона долара и са отпуснали още един милиард долара за онова, което наричаме проекта Атлас на раковия геном. Идеята е да се секвентират всички гени в рака и да ни се даде нов лексикон, нов речник за описанието му. Знаете ли, в средата на 50-те години на XIX век във Франция започнали да описват рака по част на тялото. Това не се е променило за над 150 години. Абсолютно архаично е това, че наричаме рака на простатата, на гърдата, на мускулите. Безсмислено е, като се замислиш.

Очевидно, днес технологията е тук, а през последните няколко години това ще се промени. Вече няма да се ходи в клиника по рак на гърдата. Ще се ходи в усилена клиника HER2, или активирана клиника EGFR и ще прибягват до някои от патогенните поражения, включени в причиняването на този индивидуален рак. Да се надяваме, че ще преминем от това да сме медицинско изкуство повече към медицинска наука и ще сме в състояние да правим онова, което правят в инфекциозните заболявания, което е да разглеждат този организъм, тази бактерия, а после да кажат - този антибиотик има смисъл, защото има една определена бактерия, която ще откликне на него. Когато си изложен на H1N1, вземаш "Тамифлу" и забележително може да се намали остротата на симптомите и да се предотвратят много от проявленията на болестта. Защо? Защото знаем какво имате и знаем как да го лекуваме, макар и да не можем да правим ваксина в тази страна, но това е друг въпрос.

Сега излиза Атласът за раковия геном. Приключи работата по първия рак - ракът на мозъка. През следващия месец, в края на декември, ще видите рака на яйчниците, а след няколко месеца ще дойде и ракът на белите дробове. Съществува и една област - протеомика, за която ще говоря след няколко минути, която според мен ще бъде следващото ниво, що се отнася до разбиране и класификация на болестта. Но помнете - не пробутвам геномика, протеомика, за да съм редукционист. Правя го, за да можем да идентифицираме срещу какво сме изправени. Там има едно много важно разграничение, до което ще стигнем.

В здравеопазването днес харчим повечето долари с оглед лечението на болестта... повечето средства през последните две години от живота на едно лице. Харчим много малко, ако изобщо влагаме нещо, за да идентифицираме срещу какво сме изправени. Ако може да се премести това върху идентифициране срещу какво си изправен, нещата ще се правят дяволски по-добре. Ако можем да направим дори една стъпка напред и да предотвратяваме болестта, можем да имаме огромен превес в другата посока. А очевидно натам е нужно да вървим, напред във времето.

Това е уебсайтът на Националния институт по рака. Тук съм, за да ви кажа, че той греши. Според уебсайта на Националния институт по рака ракът е генетично заболяване. В уебсайта се казва, ако погледнете, има индивидуална мутация и може би втора, може би трета и това е рак. Но като онколог, ето какво виждам. Това не е генетично заболяване. Там виждате черен дроб, в който има рак на дебелото черво, а под микроскоп виждате лимфен възел, където е нахлул рак. Виждате скенер от компютърна томография, при който ракът е в черния дроб. Ракът е взаимодействие на клетка, която вече не е под растежен контрол с околната среда. Не е откъснато, а взаимодействие с околната среда. Онова, което наричаме система.

Моята цел като онколог не е да разбирам рака. А мисля, че това е основният проблем през последните пет десетилетия - че се борихме да разберем рака. Целта е да се контролира ракът. А това е много различна оптимизационна схема, много различна стратегия за всички нас.

Станах да се изкажа в Американската асоциация за ракови изследвания, на една от големите срещи по проучване на рака, където присъстваха 20 000 души и казах, че сме допуснали грешка. Всички сме допуснали грешка, включително самият аз, като сме се фокусирали надолу, като сме били редукционисти. Нужно е да направим стъпка назад. И, вярвате или не, публиката ме освирка. Хората се разстроиха, но това е единственият начин, по който ще вървим напред.

Знаете ли, имах късемта да се запозная с Дани Хилис преди няколко години. Срещнаха ни насила - нито един от нас всъщност не искаше да се запознава с другия. Казвах: "Наистина ли искам да се запозная с някакъв тип от "Дисни", дизайнер на компютри?" А той казвал - наистина ли иска да се запознае с поредния доктор? Но хората надделяха, събрахме се и това беше преобразяващо за онова, с което се занимавам, абсолютно преобразяващо. Проектирахме и работихме по моделирането... много от тези идеи дойдоха от Дани и неговия екип... моделирането на рака в тялото като сложна система. Ще ви покажа някои данни, за които наистина смятам, че може да предизвикат промяна и да доведат до нов подход.

Ключът е, че като разглеждаш тези променливи и тези данни, трябва да разбереш входните данни. Знаете ли, ако ви меря температурата в продължение на 30 дни и попитам каква е била средната температура, а тя се окаже 98,7 по Фаренхайт (37 по Целзий), бих казал - прекрасно. Но ако през един от тези дни температурата ви скочи до 102 по Фаренхайт (38,9 по Целзий) в продължение на шест часа, вземете "Тайленол" и се оправите, и така нататък, напълно бих го пропуснал. Един от основните проблеми в медицината е, че вие, аз и всички ние ходим на лекар веднъж годишно. Имаме несвързани елементи данни; нямаме времева функция по тях.

По-рано това беше отдавано на това пряко жизнено устройство. Знаете ли, използвам го от два месеца и половина. Смайващо устройство - не защото ми казва колко килокалории поемам всеки ден, а защото разглежда в продължение на 24 часа какво съм правил за един ден. Не осъзнавах, че седя три часа на бюрото си и изобщо не се движа. Много от функциите в данните, които имаме като входни системи тук, всъщност са различни от начина, по който ги разбираме, защото не ги измерваме динамично.

И така, ако мислите за рака като система, има вход, изход и състояние по средата. Състоянията са еквивалентни класове от историята, а раковият пациент - входът е средата, начинът на хранене, лечението, генетичните мутации. Изходът са нашите симптоми. Имаме ли болка? Расте ли ракът? Чувстваме ли се подути, и т.н.? Повечето от това състояние е скрито. Онова, което правим в нашата област е да променяме входа, правим агресивна химиотерапия. И питаме - подобрил ли се е изходът? Облекчила ли се е болката, и т.н.?

И така, проблемът е, че не е само една система, а множество системи в множество мащаби. Това е система от системи. И така, като започнеш да разглеждаш възникващи системи, можеш да гледаш един неврон под микроскоп. Един неврон под микроскоп е много елеганен, малки нещица стърчат навън и малки нещица ей тук, но като започнеш да ги събираш заедно в една сложна система и започваш да виждаш, че тя става мозък и този мозък може да създава интелигентност, онова, за което говорим в тялото, и ракът започва да го моделира като сложна система Лошата новина е, че тези яки... а яки е ключова дума... възникващи системи са много трудни за разбиране в подробности. Добрата новина е, че може да се манипулират. Може да се опиташ да ги контролираш без фундаментално разбиране на всеки компонент.

Едно от най-основните клинични изпитания в рака излезе през февруари в "Ню Ингланд Джърнъл ъф Медисин", при което взели жени преди менопауза с рак на гърдата. Горе-долу най-лошия вид рак, който можеш да получиш. Те били получили химиотерапия, а после ги разделили произволно - половината получили плацебо, а половината - лекарство, наречено золедроникова киселина, което изгражда кост. Използва се за лечение на остеопороза, а те го получавали два пъти годишно. Разгледали резултатите, и при тези 1800 жени, на които два пъти годишно давали лекарство, което изгражда кост, повторението на рака се намалява с 35 процента. Намалена проява на рак от лекарство, което няма никакъв допир с рака. Идеята е, че ако смениш почвата, семето не расте толкова добре. Променяш тази система и може да има забележим ефект върху рака.

Никой никога не е показвал... би било потресаващо... никой никога не е показвал, че по-голямата част от химиотерапията всъщност докосва ракова клетка. Никога не е било показвано. Има я цялата тази елегантна работа в съдове за тъканни култури, където, ако дадеш това лекарство за рак, можеш да предизвикаш този ефект върху клетката, но дозите в тези съдове изобщо не се доближават до дозите, които се случват в тялото.

Ако давам на жена с рак на гърдата лекарството "Таксол" всеки три седмици, което е стандартно, около 40 процента от жените с метастатичен рак имат огромен отклик към това лекарство. И откликът е 50-процентно свиване. Е, помнете, че това дори не е значима величина, но това е друг въпрос. После се повтаря, давам им същото това лекарство всяка седмица. Други 30 процента ще откликнат. После се повтаря, давам им същото това лекарство над 96 часа чрез постоянно вливане, още 20 или 30 процента ще откликнат. Значи, може да ми кажете, действа чрез същия механизъм и при трите размера. Не е така. Нямаме представа от механизма. Значи идеята, че химиотерапията може би просто разрушава тази сложна система, точно както строежът на кост разрушава тази система и намалява повторната поява, химиотерапията може би действа точно по същия начин. Другата странност при това изпитание е, че то намалило новите първични, тоест нови случаи на рак, също с 30 процента.

Проблемът е, вашият и моят, че всичките ни системи се променят. Те са динамични. Искам да кажа, това е страховит кадър, не е лесно да се отхвърли, но той разглежда затлъстяването в света. Съжалявам, ако не можете да разчетете числата, малко са дребни. Но ако започнете да го разглеждате - онова червено, тъмният цвят там, над 75 процента от населението на тези страни е затлъстяло. Погледнете преди десетилетие, погледнете преди две десетилетия, подчертано различно. Нашите системи днес са крайно различни, отколкото преди едно-две десетилетия. Така че болестите, които имаме днес, които отразяват модели в системата през последните няколко десетилетия, ще се променят драматично през следващото десетилетие въз основа на подобни неща.

Тази снимка, макар и да е красива, е 40-гигабайтова снимка на целия протеом. Това е капка кръв, преминала през свръхпроводим магнит и сме в състояние да получим разделителна способност, при която да започнем да виждаме всички протеини в тялото. Можем да започнем да виждаме тази система. Всяка от червените точки е място, където всъщност е идентифициран протеин. Мощта на тези магнити, мощта на онова, което можем да правим тук е, че с тази технология можем да видим един индивидуален неутрон. Отново, това са неща, които правим с Дани Хилис и една група, наречена "Приложна протеомика", при което можем да започнем да виждаме индивидуални неутронни разлики и можем да започнем да разглеждаме тази система като никога преди. Така че вместо редукционистичен възглед, правим стъпка назад.

Това е 46-годишна жена, която имаше повтарящ се рак на белите дробове. Той беше в мозъка й, в дробовете й, в черния й дроб. Беше вземала карбоплатин таксол, карбоплатин таксотер, гемцитабен, навелбин. Беше вземала всяко лекарство, което имаме, а тази болест продължаваше да расте. Имаше три деца под 12-годишна възраст, а това е компютърната й томография. Тук снимаме тялото й в разрез. Виждате, че тук в средата е сърцето й, а от лявата страна на сърцето й е този голям тумор, който, нелекуван, ще нахлуе и ще я убие за седмици. Тя минава на хапче на ден, насочено към пътека, и отново, не съм сигурен дали тази пътека беше в системата, в рака, но то беше насочено към пътека, и месец по-късно - бум, този рак е изчезнал. Шест месеца по-късно все още го няма. Този рак се прояви отново и тя почина три години по-късно от рак на белите дробове, но получи три години от едно лекарство, чиито симптоми бяха преобладаващо акне. Горе-долу това е.

Проблемът е, че бяха проведени клинични изпитания и ние бяхме част от това, и в основното клинично изпитание, централното клинично изпитание, наричаме го трета фаза, отказахме да използваме плацебо. Бихте ли искали майка ви, брат ви, сестра ви да получат плацебо, ако имат напреднал рак на белите дробове и им остават седмици да живеят? Отговорът очевидно е - не. Беше проведено върху тази група пациенти. 10 процента от хората в изпитанието получиха драматичен отклик, показан тук, и лекарството отиде в Администрацията за храни и лекарства (АХЛ), а от АХЛ казаха - без плацебо как да разберем, че пациентите наистина имат полза от лекарството? Ето какво чакаше АХЛ на сутринта, това беше уводната статия в "Уолстрийт джърнъл". (Смях) И така, гледай ти, лекарството беше одобрено.

Изумителното е, че друга компания провела правилното научно изпитание, при което давали на половината плацебо, а на половината - лекарството. И научихме нещо важно там. Интересното е, че го провели в Южна Америка и Канада, където е "по-етично да се дава плацебо". Трябвало да го дадат също и в САЩ, за да получат одобрение, затова мисля, че е имало трима пациенти от САЩ в северната част на щата Ню Йорк, участвали в изпитанието. Но направили това и открили, че 70 процента от неоткликналите живеят много по-дълго и са много по-добре от хората, получили плацебо. Това беше предизвикателство за всичко, което ни е известно за рака, че не е нужно да се получава отклик. Не е нужно да се свива болестта. Ако забавим болестта, може да имаме повече полза за оцеляването на пациента, резултатите при пациента, как се чувства той, отколкото ако свием болестта.

Проблемът е, че ако аз съм този доктор и получа резултатите от вашата компютърна томография, имате двусантиметрова маса в черния си дроб, връщате се при мен след три месеца и тя е три сантиметра, помогнало ли ви е лекарството, или не? Как да разбера? Дали е щяло да стане 10 сантиметра, или пък ви давам лекарство без никаква полза и на значителна цена? Това е фундаментален проблем. И отново, тук идват тези нови технологии.

Целта очевидно е да влезеш в кабинета на лекаря си... е, крайната цел е да се предотврати болестта, нали. Крайната цел е да се предотврати случването на което и да е от тези неща. Това е най-ефективният, ценово ефективен и най-добър начин, по който можем да правим нещата днес. Но ако човек има лошия късмет да се разболее, отиваш в кабинета на доктора, той или тя ти взема капка кръв, а ние започваме да търсим начин да лекуваме болестта ти. Начинът, по който подхождаме към това, е в областта на протеомиката - отново, това разглеждане на системата. Широкомащабен поглед.

Проблемът при такива технологии е, че ако човек погледне протеините в тялото, има 11 порядъка разлика във величината между високо обилните и ниско обилните протеини. В света няма технология, която може да обхване 11 порядъка величина. Голяма част от стореното с Дани Хилс и други е в опит да се въведат инженерни принципи, да се въведе софтуерът. Можем да започнем да разглеждаме различни компоненти по този спектър.

По-рано се говори за интердисциплини, за сътрудничество. Според мен едно от вълнуващите неща, които започват да се случват сега, е, че навлизат хора от тези области. Вчера Националният институт за изучаване на рака обяви нова програма, наречена "Физически науки и онкология", при която физици и математици мислят за рака - хора, които никога не са се занимавали с него преди. С Дани получихме 16 милиона долара, обявиха вчера, за да се опитаме да се справим с този проблем. Съвсем нов подход, вместо да се дават високи дози химиотерапия чрез различни механизми в опит чрез технология да се получи картина за това какво всъщност се случва в тялото.

Само за две секунди - как действат тези технологии... защото смятам, че е важно да се разбере. Онова, което се случва е, че всеки протеин във вашето тяло се зарежда, така че протеините се впръскват вътре, магнитът ги завърта, а накрая има детектор. Кога се удря в този детектор, зависи от масата и заряда. И така, прецизно, ако магнитът е достатъчно голям и разделителната способност е достатъчно висока, всъщност може да се открият всички протеини в тялото и да започнем да получаваме разбиране за индивидуалната система.

И така, като онколог, вместо да имам хартия в моята графика, във вашата графика, ей такава купчина, ето как започва да изглежда потокът данни в нашите кабинети, където капка кръв създава гигабайти данни. Електронни елементи данни описват всеки аспект от болестта. И със сигурност целта е да можем да започнем да се учим от всеки сблъсък и всъщност да се движим напред, вместо просто да имаме сблъсък след сблъсък, без фундаментално учене.

В заключение, нужно е да се отдалечим от редукционисткото мислене. Нужно е да започнем да мислим различно и радикално. И така, умолявам всеки тук - мислете различно. Измислете нови идеи. Кажете ги на мен, или който и да било друг във вашата област, защото през последните 59 години нищо не се е променило. Нужен ни е радикално различен подход.

Знаете ли, когато Анди Гроув слезе от поста председател на борда на Интел... а Анди беше един от менторите ми, як индивид... когато Анди напусна поста, каза: "Никоя технология няма да спечели. Самата технология ще спечели." И аз твърдо вярвам, че в областта на медицината и особено рака това ще бъде широка платформа от технологии, която ще ни помогне да се движим напред и, да се надяваме, да помагаме на пациенти в близко време.

Много благодаря.